| 研究課題/領域番号 |
14103018
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| 研究分担者 |
遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
影近 弘之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (20177348)
長澤 和夫 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (10247223)
袖岡 幹子 東北大学, 多元物質科学研究科, 教授 (60192142)
浦野 泰照 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20292956)
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| キーワード | 生物応答調節剤 / アンドロゲン / ビタミンD_3 / アンタゴニスト / 蛍光プローブ / シクロオキシゲナーゼ / 阻害剤 / 核内レセプター |
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| 研究概要 |
「再生」を細胞の「分化・増殖・アポトーシスを3大メカニズムとして生ずる生理現象」と捉えた上で、癌・糖尿などの多くの疾患が「生体内における各細胞種が共同して行う再生が失敗したケース」と認識し、その「再生失敗」の正常化が当該疾病の克服に直結するとの立場から、二つのタイプの生物応答調節剤、すなわち、(1)核内レセプターやその情報伝達に関与する因子を標的にするものと、(2)体液因子やその生産系を標的とするもの、を医薬リードとして創製する研究を続行した。
第1のタイプの生物応答調節剤に関しては、独自に核内レセプターアンタゴニストの設計一般に通用する「核内レセプターの活性制御理論」を構築し、これに基づき、(a)核内アンドロゲンレセプターの点突然変異によって抗アンドロゲン耐性を獲得したヒト前立腺癌細胞に対しでも有効な非ステロイド型抗アンドロゲンの創製、(b)初の含窒素ビタミンD_3アンタゴニストの創製、(c)ホウ素クラスター型エストロゲンの創製及びその構造活性相関の解釈、等の成果を上げた。
第2のタイプの生物応答調節剤としては、(d)サリドマイドの構造展開と活性拡張研究を展開して、サリドマイドをマルチ創薬テンプレートとして活用する手法を確立し、COX阻害剤、癌細胞浸潤阻害剤としてのピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ阻害剤、μ-カルパイン阻害剤、などを創製、(e)蛋白表層を認識することによって蛋白蛋白相互作用を阻害するBatzelladine及びその類縁体の全合成及びそのCD4との結合の確認、(f)カルボランを疎水性ファルマコフォアとする簡便なコンピュータ分子設計法考案、(g)免疫細胞増殖活性化に関わる鍵酵素「カルシニューリン」の選択的阻害剤の創製、(h)各種生活習慣病の増悪に関わる一酸化窒素合成酵素に対する、小分子・非アミノ酸型阻害剤の創製、等の成果を上げた。
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