| 研究課題/領域番号 |
14103018
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| 研究分担者 |
長澤 和夫 東京農工大学, 工学部・生命科学科, 助教授 (10247223)
影近 弘之 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (20177348)
遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
袖岡 幹子 東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (60192142)
浦野 泰照 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20292956)
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| キーワード | 核内レセプター / サリドマイド / プロテインキナーゼC / ビタミンDアンタゴニスト / アンドロゲンアンタゴニスト / 組胞分化誘導 / チュブリン重合阻害剤 / バチェラジン |
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| 研究概要 |
(1)核内ビダミンD3受容体の活性制御理論に基づき、諾年度までに開発した新規含窒素ビタミンD3アンタゴニスト:DLAM-1Pの4種のすべての可能な光学異性体を合成単離・活性検定を行いさらに格段に活性が高く、かつフルアンタゴニスティック活性を持つと目されるDLAM-3Pの創製に成功した。本化合物については、骨形成に関する動物実験に入った。
(2)プロテインキナーゼCの活性制御理論に基づき、全く新規な、イソベンゾフラン骨格型の活性化剤ならびに阻害剤の創製に成功した。
(3)核内アンドロゲンレセプターの活性制御理論に基づき、カルボラン骨格を有する新規アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにピロールカルボキシアミド骨格型アンドロゲンアンタゴニストの創製に成功した。
(4)サリドマイドの構造展開研究を続行し、新規構造のシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤、チュブリン重合阻害剤、分化誘導促進剤の創製に成功した。サリドマイドについては、その代謝物の活性について網羅的検索に入った。
(6)サリドマイド自身ならびにその水酸化代謝物2種について、培養細胞系におけるレチノイドによる分化誘導をこれらが促進することを明らかにした。また、これらのかご物の構造展開により、骨髄腫細胞に対して細胞周期停止を介してアポトーシスを誘導する活性化合物の創製に成功した。
(6)エイズウイルスの感染を阻害する海産性アルカロイドであるバチェラジンAの全合成を達成し、さらにこれをビオチン型光親和性プローブ化することにも成功し、これらを用いてバチェラジン類の標的分子がCD14であることを明らかにした。
(7)サリドマイドの構造展開によってえたピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ阻害剤が、表皮細胞の分化に関わっていることを明確にした。
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