| 研究課題/領域番号 |
14103018
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| 研究分担者 |
宮地 弘幸 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20376643)
棚谷 綾 お茶の水女子大学, 大学院人間文化創成科学研究科, 助教授 (40361654)
長澤 和夫 東京農工大学, 大学院・共生科学技術研究院, 助教授 (10247223)
遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
影近 弘之 東京医科歯科大学, 大学院疾患生命科学研究部, 教授 (20177348)
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| キーワード | 核内受容体リガンド / 分子設計 / サリドマイド / Liver X Receptor (LXR) / アンタゴニスト / Farnesoid X Receptor (FXR) / PPAR / ステロイド |
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| 研究概要 |
本年度は最終年度に当たり、従来提案してきた化合創製手法(核内受容体アンタゴニスト設計法、マルチテンプレート手法、蛍光プローブ創製法など)の確立と、それらの有用性の実験的・応用的実証に向けた各種活性化合物の創製並びに応用研究と、本研究課題期間中に上市に成功した白血病治療薬タミバロテンの適用拡大研究などを遂行した。その結果、
(1)ジフェニルメタン骨格の、ステロイド骨格にかわる核内受容体リガンドのみならずステロイド関連化合物を基質とする各種酵素阻害剤のマルチテンプレート構造として提案、
(2)フタルイミド型Liver X Receptor (LXR)アンタゴニストの創製ならびにその糖ミミック構造としての提案とグルコシダーゼ阻害剤への展開による実験的検証、
(3)現時点で世界最強レベルのFarnesoid X Receptor (FXR)アンタゴニストの創製、
(4)フタルイミド型プロゲステロンアンタゴニストの創製と構造活性相関解析、
(5)白血病治療薬タミバロテン(合成レチノイドAm80)のクローン病治療薬としての展開(臨床第2相試験への導入)並びに神経保護作用など各種活性拡張、
(6)トリメチルシリル基を有する合成レチノイド(TAC-101)の、固形がん(肝臓がん)治療薬としての展開(臨床第3相試験への導入)、
(7)PPARやアポトーシス関連タンパク、血管新生阻害関連タンパクの蛍光プローブの開発、
(8)カルシニューリン阻害や酸化ストレス誘導性細胞死抑制剤、ヘパラナーゼ阻害剤の創製、
(9)サリドマイド代謝物の網羅的合成とその活性確認、並びに活性代謝物をリードとした、新規活性化合物群(分化誘導促進剤、チュブリン重合阻害剤、血管新生阻害剤など)の創製、などに成功した。
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