シガトキシン類の全合成・抗体・作用原理の研究

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14103019
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 平間 正博 東北大学, 大学院・理学研究科, 教授 (30165203)
• 研究分担者: 井上 将行 東北大学, 大学院・理学研究科, 助教授 (70322998)
• キーワード: シガトキシン / CTX3C / 全合成 / 抗体 / タンパク質コンジュゲート / ポリエーテル連結法

研究概要

珊瑚礁周辺の魚介類によって引き起こされるシガテラ中毒は、世界最大規模の自然毒食中毒である。その原因毒シガトキシン類は、天然からは極微量しか得られず、13個のエーテル環が梯子状に連なった3ナノメーターの巨大分子である。本年度の本研究の目的は、第二世代シガトキシン合成法を更に改良しながら、CTX3C以外のシガトキシン類の全合成、抗体作製、イオンチャネル阻害原理解明である。
1)第二世代CTX3C全合成法を更に効率的にして、CTX3Cを学際的関連諸科学の研究用に供給できるようになり、新しい知見が得られた。即ち、電気生理学研究により、CTX3Cが、電位依存性ナトリウムチャネルのゲート機構の活性化過程に著しい影響を与えるばかりでなく、不活性化過程にも強く作用し、不活性化からの回復を著しく遅らせることを世界で初めて明らかにした。
2)第二世代シガトキシン合成法におけるG環構築の選択性を改善する方法を開発した。これによってシガトキシン類の中で最強毒と言われている51-hydroxyCTX3Cの全合成を検討し、量的供給を可能にした。
3)CTX3C全合成中間体の生物活性試験により、F環が開環した構造の化合物の中に、ナトリウムチャネルに結合するが、マウス毒性が低い化合物が存在することが分かった。
4)シガトキシン類を更に効率的に合成するためには、左セグメントABCDE環部の新しい収束的合成法の開発が必要である。ラジカル反応を鍵とする、より効率的で再現性の高いCTX3CのABCDE環部新規合成法の開発に成功した。この方法は、環状ポリエーテル類の一般性の高い合成法になりうるものである。
5)M環上に水酸基を有するHIJKLMフラグメントに対する抗体の作製に成功した。51-hydroxyCTX3Cの特異的イムノアッセイに利用できることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Glycoglycerolipid from the Membranes of Acholeplasma laidlawii Binds to Human Immunodeficiency Virus-1(HIV-1) and Accelerates Its Entry into Cells (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Shimizu, S.Arai, H.Imai, T.Oishi, M.Hirama, A.Koito, Y.Kida, K.Kuwano
  • 雑誌名: Current Microbiology 48 ページ: 182-188
• [雑誌論文] TMC-95A, a Reversible Proteasome Inhibitor, Induces Neurite Outgrowth in PC12 Cells (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, H.Zhai, H.Sakazaki, H.Furuyama, Y.Fukuyama, M.Hirama
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 663-665
• [雑誌論文] Rational Design of a Supra C-1027 : Kinetically Stabilized Analogue of the Antitumor Enediyne Chromoprotein (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Usuki, M.Inoue, M.Hirama, T.Tanaka
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 663-665
• [雑誌論文] Convergent Approach to the Maduropeptin Chromophore : Aryl Ether Formation of (R)-3-Aryl-3-hydroxypropanamide and Cyclization of Macrolactam (2004)
  • 著者名/発表者名: N.Kato, S.Shimamura, S.Khan, F.Takeda, Y.Kikai, M.Hirama
  • 雑誌名: Tetrahedron 60 ページ: 3161-3172
• [雑誌論文] Use of Polystyrene-Supported DBU in the Synthesis and α-Selective Glycosylation Study of the Unstable Schmidt Donor of L-Kedarosamine (2004)
  • 著者名/発表者名: I.Ohashi, M.J.Lear, F.Yoshimura, M.Hirama
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 45 ページ: 2053-5056
• [雑誌論文] Synthesis and Preliminary Biological Evaluation of Truncated Zoanthenol Analogues (2004)
  • 著者名/発表者名: G.Hirai, H.Oguri, M.Hayashi, K.Koyama, Y.Koizumi, S.M.Moharram, M.Hirama
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 2647-2651
• [雑誌論文] A New Stereoselective Synthesis of Ciguatoxin Right Wing Fragments (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, S.Yamashita, A.Tatami, K.Miyazaki, M.Hirama
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 69 ページ: 2797-2804
• [雑誌論文] Phage-Display Selection of Antibodies to the Left End of CTX3C Using Synthetic Fragments (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Nagumo, H.Ouri, K.Tsumoto, Y.Shindo, M.Hirama, T.Tsumuraya, I.Fuji, Y.Tomioka, M.Mizugaki, I.Kumagai
  • 雑誌名: J.Immunol.Methods 289 ページ: 137-146
• [雑誌論文] A Quantitative and Comparative Study of the Effects of a Synthetic Ciguatoxin CTX3C on the Kinetic Properties of Voltage-Dependent Sodium Channels (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Yamaoka, M.Inoue, H.Miyahara, K.Miyazaki, M.Hirama
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol 142 ページ: 879-889
• [雑誌論文] First and Second Generation Total Synthesis of Ciguatoxin CTX3C (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, K.Miyazaki, H.Uehara, M.Maruyama, M.Hirama
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 ページ: 12013-12018
• [雑誌論文] Spin-Trapping of ^<13>C-Labeled p-Benzynes, Generated via the Masamune-Bergman Cyclization of Bicyclic Nine-Membered Enediynes (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Usuki, T.Mita, M.J.Lear, P.Das, F.Yoshimura, M.Inoue, M.Hirama, K.Akiyama, S.Tero-Kubota
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 43 ページ: 5249-5253
• [雑誌論文] Synthesis of the Fully Functionalized Nine-Membered Diyne Core of the C-1027 Chromophore (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, T.Kikuchi, M.Hirama
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 45 ページ: 6439-6442
• [雑誌論文] Stereocontrolled Synthesis of the ABCDE Ring Moiety of Ciguatoxin CTX3C (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Kobayashi, Y.Takahashi, K.Komano, B.H.Alizadeh, Y.Kawada, T.Oishi
  • 雑誌名: Tetrahedron 60 ページ: 8375-8396
• [雑誌論文] Synthesis of the Bicyclic[7:3.0] Enediyne System of the Maduropeptin Chromophore : Remarkable Atropisomerism of Ansamacrolactam and Isomerization of the C4-C13 Double Bond (2004)
  • 著者名/発表者名: N.Kato, S.Shimamura, Y.Kikai, M.Hirama
  • 雑誌名: Synlett ページ: 2107-2110
• [雑誌論文] Synthesis of the Bicyclo[7.3.0]dodecatrienediyne Core of the C-1027 Chromophore (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, S.Hatano, M.Kodama, T.Sasaki, T.Kikuchi, M.Hirama
  • 雑誌名: Org.Lett. 6 ページ: 3833-3836
• [雑誌論文] Synthesis of the C-1027 Chromophore Framework through Atropselective Macrolactonization (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, T.Sasaki, S.Hatano, M.Hirama
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 43 ページ: 6500-6505
• [雑誌論文] A Formal Total Synthesis of (+)-Pinnatoxin A (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Sakamoto, H.Sakazaki, K.Hagiwara, K.Kamada, K.Ishii, T.Noda, M.Inoue, M.Hirama
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 43 ページ: 6505-6510
• [雑誌論文] Total Synthesis of Ciguatoxin CTX3C, a Causative Toxin of Ciguatera Seafood Poisoning (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, M.Hirama
  • 雑誌名: Synlett 4 ページ: 577-595
• [雑誌論文] 9員環エンジイン抗生物N1999-A2の全合成:絶対配置とDNA切断 (2004)
  • 著者名/発表者名: 小林正治, 平間正博
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 62 ページ: 184-193
• [雑誌論文] シガトキシン全合成 (2004)
  • 著者名/発表者名: 平間正博
  • 雑誌名: Aoba Scientia 3 ページ: 2-3
• [雑誌論文] Evolution of a Practical Total Synthesis of Ciguatoxin CTX3C (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, M.Hirama
  • 雑誌名: Acc.Chem.Res. 37 ページ: 961-968