免疫系シグナル伝達機構とその異常に起因する免疫病態の研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14104011
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅村 和夫 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20117360)
• 研究分担者: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60291267) ; 田中 伸幸 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60280872)
• キーワード: γc鎖 / STAMs / Hrs / 小胞輸送 / 蛋白分解 / OX40 / OX40L / 自己免疫 / 制御性T細胞

研究概要

サイトカイン共通受容体(γc鎖)の下流のシグナル分子として同定単離したVHS蛋白分子群(STAM1,STAM2,Hrs)が細胞内小胞輸送関連蛋白分子であることがショウジョウバエや酵母において示唆された。本研究では、これらの遺伝子欠損マウス由来の細胞株を用いて、哺乳類細胞におけるSTAMsならびにHrsの機能的役割について解析した。その結果、STAMsならびにHrsは共に初期エンドソームに存在し、これら分子の欠損によって、初期エンドソームの肥大を認めた。また、Hrs欠損細胞およびSTAMs欠損細胞では、endocytosisされたEGF受容体のdegradation遅延がみられた。これらの結果から、STAMsならびにHrsがサイトカイン受容体等の細胞内輸送すなわち初期エンドソームからmultivesicular body(MVB)を経てライソソームへの輸送にかかわる可能性が示唆された。さらに、Hrs欠損細胞においてSTAMsが速やかに分解されることを明らかにした。STAMsの分解にはHrsがSTAMsに会合することが重要であること、また、STAMsならびにHrsが共にユビキチン結合サイト(UIM)を有することから、この分解がユビキチンープロテアソーム系において行われている可能性が考えられた。このようにSTAM1、STAM、Hrsが小胞輸送関連分子として、サイトカイン受容体やシグナル分子等の細胞内輸送、分解あるいはリサイクリングの過程に深く関わっている可能性が考えられる。
他方、我々はTNF群サイトカインの1つであるOX40リガンド(OX40L)の欠損マウスが抗原提示細胞の機能不全を示すこと、また、OX40L遺伝子導入(OX40L-Tg)マウスが自己免疫様病変と推察される間質性肺炎や炎症性腸疾患を自然発症することを明らかにしてきたが、本件球において、このOX40L-Tgマウスが末梢T細胞免疫寛容破綻を示すことを明らかにした。さらに、OX40L-Tgマウスにおける免疫寛容破綻のひとつの機序として、過剰なOX40刺激によって制御性T細胞(Treg細胞)による免疫抑制効果が完全に解除されることを指摘した。

研究成果

• [文献書誌] Takeda, I., Murata, K., Killeen, N., Ndhlovu, L.C., Satomi, S., Sugamura, K., Ishii, N.: "Distinct roles for the OX40-OX40L interaction in regulatory non-regulatory T cells"J.Immunol. 172. 3580-3589 (2004)
• [文献書誌] Ishii, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Sato, T., Kamanaka, M., Sugamura, K.: "OX40(CD134) and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses"Eur.J.Immunol.. 33. 2372-2381 (2003)
• [文献書誌] Kanazawa, C., Morita, E., Yamada, M., Ishii, N., Miura, S., Asao, H., Yoshimori, T., Sugamura: "Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation"Bioch.Biophys.Res.Comm.. 309. 848-856 (2003)
• [文献書誌] Kikuchi, K., Sugamura, K., Ishii, N., Asao, H.: "Identification of AMSH-LP containing a Jab/MPN domain metalloenzyme motif"Bioch.Biophys.Res.Comm.. 306. 637-743 (2003)
• [文献書誌] Hoshino, A., Tanaka, Y., Akiba, H., Asakkura, Y., Mita, Y., Sakurai, T., Takaoka, A., Nakaike, S., Ishii, N., Sugamura, K., Yagita, H., Okumura, K.: "Critical role for OX40 ligand in the development of in a murine model of asthma"Eur.J.Immunol.. 33. 861-869 (2003)