| 研究課題/領域番号 |
14104012
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| 研究種目 |
基盤研究(S)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
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| 研究分担者 |
前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649)
眞鍋 一郎 東京大学, 大学院医学系研究科, 科学技術振興特任教員 (70359628)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2006
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| キーワード | 組織リモデリング / 転写因子 / 創薬 / 動脈硬化 / 生活習慣病 / 遺伝子改変マウス / Klotho / KLF5 |
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| 研究概要 |
転写因子KLF5/BTEB2は心血管系組織リモデリングに重要である。本研究では、(1)KLF5の分子機能を他因子との相互作用に着目して解析すると同時に、様々な臓器の組織リモデリングにおける機能をin vivoで解析すること、(2)組織リモデリングに重要な新たな転写因子を同定すること、(3)これらの研究結果に基づいた組織リモデリングを抑制する治療法の開発を目的として研究を行った。また、(4)老化関連遺伝子Klothoの機能解析と治療応用を進めた。その結果、KLF5が心血管系において傷害的ストレス応答に重要なこと、加えて代謝臓器における代謝ストレス応答にも重要であることを明らかとした。また、その分子機構として、KLF5がRAR、PPARγ、p300、HDAC、Set、PARPといった様々な転写因子、コファクター、アポトーシス関連遺伝子と相互作用することが重要であることを示した。また、KLF5が臓器線維化を制御するメカニズムとしてパラクライン因子の発現を制御することを見いだした。KLF5ネットワークを治療ターゲットとするためKLF5作用を阻害・活性化する薬剤を同定した。特に合成レチノイドであるAm80はKLF5とRARαの相互作用を阻害することによってKLF5機能を抑制する。この作用によりAm80を血管傷害後再狭窄に応用できる可能性を示した。さらに、Am80に動脈硬化抑制作用があることも見いだした。Klothoについては血管保護作用を有すること、その情報伝達系路を明らかとした。
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