細胞老化の分子機構解明及び老化を標的とした癌分子標的療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14104014
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 和氣 徳夫 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)
• 研究分担者: 松田 貴雄 九州大学, 大学病院, 助手 (10304825) ; 加藤 聖子 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (10253527) ; 加藤 秀則 九州大学, 大学病院, 講師 (60214392) ; 浅野間 和夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 日本学術振興会特別研究員 ; 有馬 隆博 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80253532)
• キーワード: lq42 / 細胞老化誘導遺伝子 / ERα / 活性型Ras / mdm2 / p53 / p21CDKインヒビター / CDK結合領域

研究概要

1.ヒト細胞老化誘導遺伝子の単離
(1)子宮体癌細胞に細胞老化プログラムを再構築することにより、その造腫瘍能を抑制するORF12遺伝子を単離した。ORF12遺伝子発現を欠如している子宮体癌細胞株へ導入し、強制発現系を樹立したところ、テロメレース活性の抑制及びp21CDKインヒビター発現を介して細胞老化が誘導された。ORF12のアミノ酸構造からORFは、prolinehydroxylase活性を有している。現在HIF-1/VKLシグナル伝達へのORF12の相互作用について解析している。
(2)絨毛癌抑制遺伝子として単離したHTF12遺伝子の造腫瘍性抑制機能及び塩基配列の決定を行った。HIF12cDNAはZnフィンガーモチーフとKRAVドメインから構成されることが判明した。それぞれのドメイン数に違いのある類似遺伝子が複数存在することも明らかとなった。現在発現調節領域の一次構造を明らかにしている。
(3)ヒトラングハンス型絨毛細胞から合胞体絨毛細胞への分化過程に関与するNECC1/HOP絨毛癌抑制遺伝子を単離した。現在ノックアウトマウス胎盤の異常並びにシグナル伝達を明らかにしている。
2.細胞老化におけるRas/ERαシグナル伝達
MEK阻害剤と抗エストロゲン剤の同時投与により、ERα不活化を導き、細胞老化が誘導されることを明らかにした。同時にMDM2を標的としたSiRNA投与によっても、がん細胞老化が導かれた。両方ともにがん細胞内にp53安定化シグナルが再構築された。
3.VPA(バルプロ酸)を用いた卵巣・卵管・腹膜癌に対する臨床試験
上記癌に対し、HDAC阻害剤VPAの臨床効果を解析すべく、臨床試験実施計画書を九州大学大学院医学研究院倫理引火医に提出した。

研究成果

• [文献書誌] Asanoma K et al.: "NECC1, a candidate choriocarcinoma suppressor gene which encodes homeodomain consensus motif"Genomics. 81. 15-25 (2003)
• [文献書誌] Ueoka Y et al.: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras mediated pathway"Molecular and cellular endocrinology. 202. 80-88 (2003)
• [文献書誌] Yamayoshi A et al.: "Photodynamic antisense therapy : regulation of cervical carcinoma cells by psoralen-conjugated oligonucleotides"Nucleic Acid Research Supplement. 3. 75-76 (2003)
• [文献書誌] Matsuda T et al.: "Genetics and molecular markers in gestational trophoblastic disease with special reference to their clinical application"Best Practices & Research Clinical Obstetrics and Gynecology. 117. 827-836 (2003)
• [文献書誌] Oudejans CBM et al.: "The parent -of- origin effect of 10q22 coincides with two regions enriched for genes with downregulated expression in androgenetic placenta"Hum Mol Genet. (in press). (2004)
• [文献書誌] Ninomiya et al.: "K-Ras and H-Ras activation promote distinct consequences on endometrial cell survival"Cancer Research. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kato K et al.: "Cell and Molecular Biology of Endometrial Carcinoma : Contribution of estrogen receptor α and progesterone receptor-β to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation"Springer-Verlag Tokyo. 207-218 (2003)