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2005 年度 実績報告書

細胞老化の分子機構解明及び老化を標的とした癌分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 14104014
研究機関九州大学

研究代表者

和氣 徳夫  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)

研究分担者 加藤 聖子  九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (10253527)
平川 俊夫  九州大学, 大学病院, 講師 (20218770)
小林 裕明  九州大学, 大学病院, 助手 (70260700)
浅野間 和夫  九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (30380413)
井上 貴史  九州大学, 大学病院, 医員 (70380417)
キーワード細胞老化 / proline hydroxylase / NECC1 / 絨毛細胞分化 / エストロゲン受容体α / 分子標的治療 / p21CDKインヒビター / ROS
研究概要

1.子宮体癌細胞老化誘導遺伝子EGLN1の機能解析:1q41-42領域に存在し子宮体癌細胞に老化プログラムを再構築するEGLN1を単離した。EGLN1はHIF-1α蛋白を水酸化することによりVHLによるHIF-1α蛋白分解を促進する機能を有する。HIF-1α介するシグナルが老化誘導に関与することを確認するためFIH、HIF-1αsiRNA及びHIF-1阻害剤(YC-1)によるHIF-1αの機能阻害を試みた。HIF-1α阻害に伴い体癌細胞老化が誘導された。
2.絨毛癌細胞に分化プログラムを構築するNECC1/HOP遺伝子:トロホブラスト幹細胞へAd-NECC1/HOPを感染させたところRCHO-1細胞と同様に巨細胞のマーカー発現は抑制され、海綿層栄養膜細胞のマーカー発現は亢進した。このためNECC1/HOPは胎盤発生の過程で一過性に発現誘導されトロホブラスト幹細胞から海綿状栄養膜細胞への分化に関与することが示唆された。
3.細胞老化誘導に関与するER/MDM2/p53シグナロソーム:本p53安定化シグナロソームをp14^<ARF>発現消失、p53野生型遺伝子を保有する腫瘍に再構築し、癌細胞老化誘導を標的としたゲノム創薬を行った。ER機能を阻害するために低濃度MEK阻害剤+抗エストロゲン剤、MDM2蛋白発現を抑制するためにMDM2siRNA及びMithramycinを用いた。これらの手段により癌細胞にはp53安定化シグナルが再構築され癌細胞老化が誘導された。
4.細胞老化誘導に関与するp21シグナル:p21欠失変異体を用いた解析により、p21CDK結合領域に老化誘導能が存在し、ROS産生を介して癌細胞老化を誘導することが判明した。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] Induction of human endometrial cancer cell senescence through modulation of HIF-1α activity by EGLN12006

    • 著者名/発表者名
      Kato H
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 118(5)

      ページ: 1144-1153

  • [雑誌論文] Expression of progesterone receptor B is associated with G0/G1 arrest of the cell cycle and growth inhibition in NIH3T3 cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Horiuchi S
    • 雑誌名

      Exp Cell Res. 305(2)

      ページ: 233-243

  • [雑誌論文] Epigenetic silencing of the imprinted gene ZAC by DNA methylation is an early event in the progression of human ovarian cancer.2005

    • 著者名/発表者名
      Kamikihara T
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 115

      ページ: 690-700

  • [雑誌論文] Zac, LIT1(KCNQ10T1) and p57KIP2(CDKN1C) are in an imprinted gene network which may play a role in Beckwith-Wiedemann Syndrome.2005

    • 著者名/発表者名
      Arima T
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research 33;8

      ページ: 2650-2660

  • [雑誌論文] Genetic origin and imprinting in hydatidiform moles. Comparison between DNA polymorphism analysis and immunoreactivity of p57KIP2.2005

    • 著者名/発表者名
      Kihara M
    • 雑誌名

      Journal of reproductive Medicine 50(5)

      ページ: 307-312

  • [雑誌論文] Differential diagnosis between complete and partial mole by TSSC3 antibody completely correlates to DNA diagnosis.2005

    • 著者名/発表者名
      Kato H
    • 雑誌名

      Diagh Mol Pathol. 14(3)

      ページ: 164-169

  • [雑誌論文] Genome-Wide Definitive Haplotypes Determined Using a Collection of Complete Hydatidiform Moles.2005

    • 著者名/発表者名
      Kukita Y
    • 雑誌名

      Genome Research 15(11)

      ページ: 1511-1518

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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