カルシウムホメオスタシスを制御する新たなネットワークの解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207007
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 鍋島 陽一 京都大学, 医学研究科, 教授 (60108024)
• 研究分担者: 藤森 俊彦 京都大学, 医学研究科, 助手 (80301274)
• キーワード: 個体老化 / Klotho遺伝子 / カルシウムホメオスタシス / 1-αhydroxylase / ビタミンD

研究概要

(1)Klotho蛋白に結合する分子と複合体を形成し、腎尿細管、脈絡膜において電解質、ひいてはカルシウムの輸送制御に機能していること、(2)Klotho蛋白が活性型ビタミンD合成の律速酵素である1α-hydroxylaseの発現を負に制御するネットワークの重要な構成要素であり、Klotho蛋白複合体の機能低下は1α-hydroxylaseの顕著な発現亢進をもたらし、血清ビタミンD、カルシウム、リン濃度が上昇し、多彩な変異症状を引き起こす重要な要因となっていること、(3)また、Klotho蛋白はβ-glucoronidase活性をもっており、その基質の活性化を介して機能していると推定されること、(4)Klotho変異マウスはカルシウムをはじめとするストレスに感受性が高く、カルシウムよって家政科されるμCalpainの顕著な活性化がおこり、容易に細胞が崩壊すること、一方、(5)ヒトKlotho遺伝子多型解析によりヒトにおいてもKlotho遺伝子が骨密度の制御において重要な役割を担っていることが示唆され、Klotho遺伝子の発現が顕著に亢進している患者がカルシウム・リン代謝異常を呈することを明らかにした。また、(6)遺伝子背景を変化させるとKlotho変異マウスの寿命が延長することが明らかとなっており、修飾遺伝子の解明へと進んでいる。さらに、(7)β-Klotho遺伝子のノックアウトマウスの解析により、β-Klotho蛋白がコレステロールホメオスタシスの制御を担っていることが示唆されている。

研究成果

• [文献書誌] Yoshida T., Fujimori T., Nabeshima Y.: "Mediation of unusually high concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in homozygous klotho mutant mice by increased expression of renal lalpha-hydroxylase gene"Endocrinology. 143. 683-689 (2002)
• [文献書誌] Ito S., Fujimori T., Hayashizaki Y., Nabeshima Y.: "Identification of a novel mouse membrane-bound family 1 glycosidase-like protein, which carries an atypical active site structure"Biochem.Biophys.Acta. 1576(3). 341-345 (2002)
• [文献書誌] Kashimada K., Yamashita T., Tsuji K., Nifuji A., Mizutani S., Nabeshima Y., Noda M.: "Defects in growth and bone metabolism in klotho mutant mice are resistant to growth hormone treatment"J.Endcrinology. 174(3). 403-410 (2002)
• [文献書誌] Manya H., Fujimori T., Nabeshima Y., Endo T.: "Klotho protein deficiency leads to overactivation of (Mu)-calpain"J.Biol.Chem.. 277(38). 35503-35508 (2002)
• [文献書誌] Kawano K., Ogata N., Chiano M., Molloy H., Kleyn P., Spector T.D., Uchino M., Hosoi T., Suzuki T., Orimo H., Inoue S., Nabeshima Y., Nakamura K., Kuro-o M., Kawaguchi H.: "Klotho gene polymorphisms associated with bone density of aged postmenopausal women"J.Bone and Mineral Res. 17(10). 1744-1751 (2002)
• [文献書誌] Yamashita T, Okada S, Higashio K, Nabeshima Y, Noda M.: "Double mutations in klotho and osteoprotegerin gene loci rescued osteopetrotic phenotype"Endocrinology. 143(12). 4711-4717 (2002)
• [文献書誌] Takeshita K., Yamamoto K., Ito M., Kondo T., Matsushita T., Hirai M., Kojima T., Nishimura M., Nabeshima Y., Loskutoff D.J., Saito H., Murohara T.: "Increased expression of plasminogen activator inhibitor-1 with fibrin deposition in a murine model of aging, Klotho mouse"Semin Thromb Hemost.. 28(6). 545-553 (2002)
• [文献書誌] Nagai T., Yamada K., Kim H-C., Kim Y-S., Noda Y., Imura A., Nabeshima Y., Nabeshima T.: "Cognition impairment in the genetic model of aging, klotho gene mutant mice : A role of oxidative stress"Faseb J.. 17(1). 50-52 (2003)
• [文献書誌] Yang J., Matssukawa N., Rakugi H., Imai M., Kida I., Nagai M., Ohta J., Fukuo K., Nabeshima Y., Ogihara T.: "Upregulation of cAMP is a new functional signal pathway of Klotho in endotherial cells"Biochem.Biophys.Res.Comm.. 301(2). 424-429 (2003)