ヒトレトロウイルス感染症の新しい疾患モデル動物の開発と解析に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207010
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 吉木 敬 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60220612)
• 研究分担者: 石津 明洋 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (60321957) ; 高橋 利幸 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (40261284) ; 池田 仁 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20232192)
• キーワード: レトロウィルス / HTLV-I / HIV-1 / モデル動物 / 遺伝子導入 / 自己免疫疾患 / 胸腺腫 / Cyclin T1

研究概要

HTLV-IやHIV-1などヒトレトロウイルスの感染から疾患発症に至るウイルス宿主間の相互作用の解明を目指し、ラットをモデルに本年度は以下の成果を得た。
a)自己免疫疾患発症HTLV-I env-pX遺伝子導入ラット(env-pX Tg)について、CD4CD25陽性免疫抑制性T細胞を検討し、env-pX Tgではその免疫抑制能を失っていること、免疫抑制に関与すると考えられるCTLA-4、GITRさらにFox p3遺伝子発現が半減していることを明らかにした。一方、env-pX Tgの関節炎を正常ラットとの種々の細胞移入実験により検証し、関節炎の発症にはenv-pX Tgのリンパが深く関与するものの、炎症の持続にはenv-pX TgのIL-6高産生する滑膜細胞側の要因がより重要であることを明らかにした。
b)良性胸腺腫発生lck-pX Tgの発症前胸腺を正常ラット腎被膜下に移植すると、in vivoで悪性形質を有した胸腺腫が発生することを見出した。この悪性胸腺碑腫では良性で高発現のp16やARFなど細胞周期を負に制御する遺伝子の発現が欠如しており、この形質転換が悪性化に関与していると考えられた。
c)HIV-1受容体であるヒトCD4、CCR5/CXCR4およびHIV-1発現に関与するヒトCyclinT1やCIITAを発現するラット細胞株を樹立し、HIV-1感染早期での宿主遺伝子の発現を感染ヒトT細胞と比較した。その結果、ヒトCD4およびCCR5/CXCR4のみでHIV-1がプロウイルス化すること、感染早期ではヒト、ラットを問わず発現減少を示す遺伝子が多いこと、ヒトCIITAよりもCyclinT1がHIV-1感染による宿主遺伝子の発現変化に深く関わっている可能性の高いことを明らかにした。また、これら4種類のヒト遺伝子を発現する遺伝子導入ラットの作製を行った。

研究成果

• [文献書誌] Fugo K et al.: "The role of the thymus in development of necrotizing arteritis in transgenic rats carrying the env-pX gene of human T cell leukemia virus type I"Am J Pathol. 161. 755-761 (2002)
• [文献書誌] Sugaya T et al.: "Clonotypic analysis of T cells accumulating at arthriticlesions in HTLV-I env-pX transgenic rats"Exp Mol Pathol. 72. 56-61 (2002)
• [文献書誌] Ogawa Y et al.: "Elution of IgA from the kidney tissue exhibiting a glomerular IgA deposition and analysis of the antibody specificity"Pathobiolagy. 70. 98-102 (2002)
• [文献書誌] Higuchi1 M et al.: "Functional alteration of peripheral CD25+CD4+immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases"J Autoimmun. 20. 43-49 (2003)
• [文献書誌] Yang L et al.: "Epstein-Barr virus infection of rat lymphocytes expressing human CD21 results in restricted latent viral expression but not in immunoblastic transformation"J Med Virol. 70. 126-130 (2003)
• [文献書誌] Ishizu A et al.: "Transduction of dominant negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-I transgenic rats"Exp Mol Pathol. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kikuchi K et al.: "A novel animal model of thymic tumor : Development of epithelial thymoma in transgenic rats carrying human T lymphocyte virus type I pX gene"Int J Exp Pathol. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kawada M et al.: "Vaccination of fusion cells of rat dendritic and carcinoma cells prevents tumor growth in vivo"Int J Cancer. (in press). (2003)
• [文献書誌] Tanaka S et al.: "Tissue specific high level expression of a full length human endogenous retrovirus genome transgene, HERV-R, under control of its own promoter in rats"Transgenic Res. (in press). (2003)