新規の抗HIV剤の基礎的研究・デザイン・開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207025
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (20136724)
• キーワード: HIV / AIDS / 薬剤耐性 / 逆転写酵素阻害剤 / プロテアーゼ阻害剤 / CCR5阻害剤

研究概要

本研究では薬剤耐性HIVに効力を発揮する逆転写酵素阻害剤(RTIs)とプロテアーゼ阻害剤(PIs)の開発と耐性発現機序解明の研究、既存の薬剤と異なる作用点を持つ抗HIV剤の開発を目的にCCR5阻害剤の開発・研究を行った。
RTIsについては多剤耐性に関連するアミノ酸変異(HIV-1_<Q151L>)の出現機序解析を進め、これまで同定した複数のRTIsの阻害機構を酵素学的に検討した。PIsについては複数の新規PIsを同定、中でもbis-THFというユニークな構造を有し、多剤耐性株を含む多くのHIV-1株に活性を発揮するUIC94003の研究(Yoshimura & Mitsuya,J.Virol.76:1349-58,2002)、更に薬物動態を改善させた誘導体:UIC94017/TMC114を同定(Koh & Mitsuya,AAC.47:3123-29,2003)を進め、UIC94017は現在ヨーロッパで臨床試験(Phase II)が進行中である。更にPIに対する耐性獲得にHIVの構造蛋白のアミノ酸変異が与える影響について詳細に検討した(Gatanaga & Mitsuya,JBC.277:5952-61,2002)。ケモカインレセプターについてはCCR5とケモカイン(LD78β)の構造学的解析といった基礎的研究を進めると共に(Miyakawa & Mitsuya,JBC.277:4649-55,2002)抗HIV活性・薬理動態に優れたCCR5阻害剤であるAK602/ONO4128を見出した。AK602は既存の抗HIV剤と交差耐性を認めずhuPBL-NOD-SCIDマウスの系で強力な活性を示した.更にケモカインの作用にはわずかしか影響を与えず抗HIV活性を示すことを明らかにした。AK602は米国で臨床第2相試験が開始されている。

研究成果

• [文献書誌] Koh Y., Mitsuya H.et al.: "Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant human immunodeficiency virus in vitro"Antimicrob.Agents Chemother.. 47. 3123-3129 (2003)
• [文献書誌] Tamamura H., Mitsuya H.et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nan-omolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J.Med.Chem.. 46. 1764-1768 (2003)
• [文献書誌] Little, R.F., Mitsuya H.et al.: "Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH : impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology"Blood. 101. 4653-4659 (2003)
• [文献書誌] Wang R., Mitsuya H.et al.: "Inhibition of human immunodeficiency virus reverse transcriptase by synadenol triphosphate and its E-isomer"J.Med.Chem.. 46. 4799-4802 (2003)
• [文献書誌] Matsumi S., Mitsuya H.et al.: "Pathways for the emergence of multi-dideoxynucleoside-resistant HIV-1 variants"AIDS. 17. 1127-1137 (2003)
• [文献書誌] Kawamura T., Mitsuya H.et al.: "Decreased stimulation of CD4+ T cell proliferation and IL-2 production by highly enriched populations of HIV infected dendritic cells"J.Immunol.. 170. 4260-4266 (2003)