アプラタキシン欠損症の臨床遺伝学的検討および病態機序の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207029
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辻 省次 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 小宅 睦郎 新潟大学, 医学附属病院, 助手 (70313559) ; 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (20303167) ; 後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10211252)
• キーワード: aprataxin / spinoxerebellar degeneration / DNA Repair / ocular motor apraxia / hypoalbuminenia

研究概要

これまでの研究で,眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症(early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, EAOH)の病因遺伝子を同定してアプラタキシン(aprataxin)遺伝子と命名した.本研究は,アプラタキシンの生理的機能を明らかにし,EAOHの病態機序を解明し,治療法開発のための基盤を作ることを目的とする.これまでの研究で,alternative splicingによって生成される2種類のアプラタキシンmRNA(short formおよびlong form)について,long form aprataxinが主要なisoformであること,核内に存在するタンパクであること,その核内局在にはN末端近くの核移行シグナルが重要であることを証明した.aprataxinの生理的機能については,long form aprataxinが,XRCC1 (X-ray repair cross-complementing group 1)と結合すること,aprataxinがpolynucleotide kinase 3' phosphataseに相同性を有することから,1本鎖DNA修復に関与する可能性が考えられ,5,-kinase活性,3'-phophatase活性を測定する実験系を構築して解析を行い,aprataxinが5'-kinase活性,3'-phosophatase活性を有することを証明し,本タンパクが神経系で働く新たな一本鎖DNA修復酵素として働いていることを証明した

研究成果

• [文献書誌] Sano, Y., Date, H, Igarashi, S., et al.: "Aprataxin, the causative protein for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, is a nuclear protein with a potential role as a nucleotide"Ann.Neurol. 55. 241-249 (2004)
• [文献書誌] Shimazaki, H., Takiyama, Y., et al.: "early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia."Neurology. 59. 590-595 (2004)