HAMの治療薬の開発に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207031
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 納 光弘 鹿児島大学, 医学部, 教授 (10041435)
• 研究分担者: 久保田 龍二 鹿児島大学, 医学部, 助手 (70336337) ; 梅原 藤雄 鹿児島大学, 医学部, 講師 (20271140) ; 有村 公良 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (20159510) ; 宇宿 功市郎 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (30281223) ; 出雲 周二 鹿児島大学, 医学部, 教授 (30143811)
• キーワード: HAM / MMP / MMP阻害剤 / HTLM-Iプロウイルス量 / 高齢発症 / 予後判定 / 治療薬開発

研究概要

HAM発症にはHTLV-Iが起こす免疫異常が関わり、HTLV-Iプロウイルス量が増加しているものに発症している。また感染細胞の脊髄への浸潤にはmatrix metalloproteinase(MMP)特にMMP-2、MMP-9が深く関係していることを明らかにしてきている。このためHTLV-Iプロウイルス量を軽減し、ウイルス感染による免疫異常、過剰接着因子発現、細胞外基質溶解酵素特にMMPの作用を阻害することが可能となれば、HAM発症後に的確に治療することが出来、またHAM発症を抑制できると考えられる。このため本研究では、MMP阻害薬ならびにHTLV-Iウイルス産生を抑制する薬剤の開発を目的とした。今回我々は、MMP-2、-9の選択的阻害剤であり、かつMMP-1、-3と-7には阻害活性のほとんどないN-Biphenyl sulfonyl-phenylalanine hydroxamic acid(BPHA)を使用して、HAM患者由来CD4陽性T細胞のmigration assayを行なった。この結果、BPHAは25microMでHAM患者由来CD4陽性T細胞のmigrationを阻止し、この効果は正常対象者のCD4陽性T細胞のmigrationに及ぼす影響よりも大であった。以上のことから、MMP-2、-9の選択的阻害剤であるBPHAはHAMの治療薬として効果が期待できることが明らかとなった。また治療開始の時点の考慮、効果の判定のためにHTLV-Iプロウイルス量を量ることは極めて重要であるが、この基礎を確定するために高齢発症例ならびに10年以上経過を追えた症例でのプロウイルス量の検討を行なった。この結果、高齢発症群(65歳以上)ではそれ以外の群よりプロウイルス量が高いこと、10年以上経過を追った64例中36例(56%)では症状の進行とともにプロウイルス量が増加していること、26例(41%)では症状、ウイルス量とも変化がなかったこと、2例(3%)では症状の改善が見られたことが明らかとなった。以上から、HTLV-Iプロウイルス量の検討はHAMの予後判定の重要な要素の一つであることがこれまでより明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Ikegami M, et al.: "Selective matrix metalloproteinase inhibitor, N-biphenyl sulfonyl phenylalanine hydroxamic acid, inhibits the migration of CD4+T lymphocytes in patients with HTLV-I-associated myelopathy"J Neuroimmunol.. 127(1-2). 134-138 (2002)
• [文献書誌] Matsuzaki T, et al.: "HTLV-I poviral load correlates with progression of motor disability in HAM/TSP : analysis of 239 HAM/TSP patients including 64 patients followed up for 10 years"J Neuroimmunol.. 7(3). 228-234 (2001)
• [文献書誌] Osame M.: "Pathological mechanisms of human T-cell lymphotropic virus type I-associated myelopathy (HAM/TSP)"J Neurovirol.. 8(5). 359-364 (2002)
• [文献書誌] Nagai M, et al.: "Failure to detect HTLV type 1 DNA from HTLV type 1-seronegative patients with chronic progressive spastic paraparesis in Kagoshima"AIDS Res Hum Retroviruses.. 18(14). 1089-1090 (2002)
• [文献書誌] Yoshida Y, et al.: "A patient with acute-onset HAM/TSP after blood transfusion complicated with pseudopseudohypoparathyroidism"Intern Med.. 41(10). 899-900 (2002)
• [文献書誌] Saito M, et al.: "Molecular analysis of T cell clonotypes in muscle-infiltrating lymphocytes from patients with human T lymphotropic virus type 1 polymyositis"J Infect Dis.. 196(9). 1231-1241 (2002)