HAMの治療薬の開発に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207031
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 納 光弘 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10041435)
• 研究分担者: 久保田 龍二 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (70336337) ; 梅原 藤雄 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (20271140) ; 有村 公良 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (20159510) ; 宇宿 功市郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (30281223) ; 出雲 周二 鹿児島大学, 医学部, 教授 (30143811)
• キーワード: HAM / HTLV-Iプロウイルス量 / 治療薬開発 / 予後判定 / 高齢発症 / dN / dS比

研究概要

HAM発症に関連しているウイルス因子、宿主因子のうち特にHTLV-Iプロウイルス量とHLA-A^*02に着目した。32例のHTLV-I感染者(HAM患者16例、HC16例)をHLA-A^*02保有者、非保有者8例ずつ4群にわけた後、各群をさらにHTLV-1プロウイルス量2%で高プロウイルス量群、低プロウイルス量群にわけ、計8群を解析した。末梢血由来ゲノムDNAを用いてHTLV-I Taxの全長を増幅し、PCR productのサブクローン各々20クローン、総計640クローンの全塩基配列を決定した。これをもとに各患者に感染しているウイルスの祖先配列を求め、その祖先配列からの非同義置換(dN)と同義置換(dS)の置換距離をNei and Gojoboriの方法で計算し、dN/dS ratioから、HTLV-Iプロウイルス量およびHAM発症抑制宿主因子(HLA-A^*02)のHAM発症に対する影響を考察した。
全体としてHAM患者はHCに比べてdN/dS ratioが低く、生体内でのウイルスの複製がHCと比較して抑制されていることが示唆された。一方、HLA-A02の有無がdN/dS ratioに及ぼす影響の解析から、HLA-A02陽性HAM患者のdN/dS ratioが陰性者より低く、HLA-A02陽性HAM患者においてウイルスの複製がもっとも抑制されていること、HLA-A02陽性HCのdN/dS ratioが陰性HCより高く、HLA-A02陽性HCにおいてウイルスの複製がもっとも活発に行なわれていることが示唆された(高ウイルス量群、低ウイルス量群共にHAM患者よりHLA-A2陽性群で約5倍、陰性群で約1.5倍)。HTLV-Iプロウイルスの変異パターンはほとんどが転位(transition)であった。
今回の、HAM患者においては主に感染細胞の増殖などのウイルスの複製以外の手段でウイルス量が増え、HCにおいては主にウイルスの複製によりウイルス量が増えていることが示唆された。また、HLA-A02の有無がdN/dS ratioに直接影響することから、HTLV-Iに対する生体内での選択圧の差、すなわちCTL機能の差を反映している可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Saito M, et al.: "Decreased human T lymphotropic virus type I (HTLV-I) provirus load and alteration in T cell phenotype after interferon-alpha therapy for HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis."J Infect Dis.. 189(1). 29-40 (2003)
• [文献書誌] Furukawa Y, et al.: "Human T-cell lymphotropic virus type I (HTLV-I)-related clinical and laboratory findings for HTLV-I-infected blood donors."J Acquir Immune Defic Syndr.. 32(3). 328-334 (2003)
• [文献書誌] Igakura T, et al.: "Spread of HTLV-I between lymphocytes by virus-induced polarization of the cytoskeleton."Science. 299(5613). 1713-1716 (2003)
• [文献書誌] Takenouchi N, et al.: "Usefulness of proviral load measurement for monitoring of disease activity in individual patients with human T-lymphotropic virus type I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis."J Neurovirol.. 9(1). 29-35 (2003)
• [文献書誌] Furukawa Y, et al.: "Different cytokine production in tax expressing cells between patients with human T cell lymphotropic virus type I (HTLV-I)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis and asymptomatic HTLV-I carriers."J Infect Dis.. 187(7). 1116-1125 (2003)
• [文献書誌] Saito M, et al.: "Low frequency of CD94/NKG2A+ T lymphocytes in patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis, but not in asymptomatic carriers."Blood. 102(2). 577-584 (2003)