新規遺伝子解析プログラムを応用した泌尿器科腫瘍の分子診断システムの開発

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14207062
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小川 修 京都大学, 医学研究科, 教授 (90260611)
• 研究分担者: 西山 博之 京都大学, 医学研究科, 講師 (20324642) ; 伊藤 哲之 京都大学, 医学研究科, 講師 (70343225) ; 福島 雅典 京都大学, 医学研究科, 教授 (80107820) ; 内藤 誠二 九州大学, 医学研究院, 教授 (40164107)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2005
• キーワード: 膀胱癌 / 前立腺癌 / 腎癌 / 分子診断 / 網羅的発現解析 / DNAアレイ / 多型解析 / 治療感受性

研究概要

1)膀胱癌において、1000例規模のアウトカム研究を終了させ、術前化学療法が有益と思われる症例の選定が重要であることや化学療法後のサロゲートエンドポイントとして原発巣のダウンステージングが有用であることを示した。また、膀胱癌にて近年問題化している化学療法耐性の克服のために、膜胱癌特異的に上昇している活性酸素種(ROS)解毒作用をもつNADH quinone oxidoreductase-1(NQO1)酵素に注目し、その阻害剤であるDicoumarolによってシスプラチン等の抗癌剤の抗腫瘍効果を増強する知見を見出し、解析の結果、Dicoumarolの細胞障害活性はp53-p21経路を介した細胞周期停止機構を阻害し、その結果JNKを活性化することでmitochondriaを介したapoptosisを誘導することが判明し報告した。また、膀胱癌の発生や進展に関与すると思われる遺伝子多型に関しても検討を行い、GPX1遺伝子、CCND1遺伝子、PIG3遺伝子における多型がその発生やアウトカムと関連することを報告した。
2)腎癌では臨床経過の明らかとなっている腫瘍組織を用いたC-DNA microarray解析より、腎細胞癌の予後に相関する遺伝子を10種類同定し、その機能解析を進めている。また、1000例規模の腎摘出後のアウトカムを調べる後ろ向き多施設研究も開始した。
3)前立腺癌では、日本人の前立腺全摘標本を用いてtissue microarrayを作成し、前立腺癌の予後と相関のある前立腺癌関連分子の発現を検討した。臨床検体より得られた癌組織よりXenographt modelを作製し前立腺癌がアンドロゲン受容体変異によりホルモン治療抵抗性を獲得するメカニズムの解明を行った。そのほかに日本人前立腺癌の発生や予後と相関する遺伝要因として、CCDN1、SRD5A2、IGFBP-3、PSA、CYP11A1、LPL、IGF1、CYP3A5遺伝子の遺伝子多型が関与している可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation for surrogacy of end points by using data from observational studies : tumor downstaging for evaluating neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Teramukai S, Ogawa O
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 12 ページ: 139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-9 polymorphisms and renal cell carcinoma in a Japanese population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Awakura Y, Ogawa O
  • 雑誌名: Cancer Lett. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of the PIG3 Promoter Polymorphism with Invasive Bladder Cancer in a Japanese Population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Ogawa O
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 36 ページ: 116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenitial cancer cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Ogawa O
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation for surrogacy of endpoints by using data from observational studies : tumor downstaging for evaluating neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Teramukai S, Nishiyama H, Matsui Y, Ogawa O, Fukushima M.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 12 ページ: 139-143
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-9 polymorphisms and renal cell carcinoma in a Japanese population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Awakura Y, Ito N, Nakamura E, Takahashi T, Kotani H, Mikami Y, Manabe T, Kamoto T, Habuchi T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Cancer Lett. in press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of the PIG3 Promoter Polymorphism with Invasive Bladder Cancer in a Japanese Population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nishiyama H, Watanabe J, Kawanishi H, Takahashi T, Kamoto T, Habuchi T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 36 ページ: 116-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Nishiyama H, Matsui Y, Ito M, Kawanishi H, Kamoto T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CA repeat polymorphism in the insulin-like growth factor-I gene is associated with increased risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Ogawa 0
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 26 ページ: 225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of a genetic polymorphism of the E-cadherin gene with prostate cancer in a Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamoto T, Ogawa 0
  • 雑誌名: Jpn.J.Clin.Oncol. 35 ページ: 158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The current status of perioperative chemotherapy for invasive bladder cancer : a multiinstitutional retrospective study in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Ogawa 0
  • 雑誌名: Int.J.Clin.Oncol. 10 ページ: 133
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CYP3A5 gene polymorphism and risk of prostate cancer in a Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhenhua L, Ogawa 0
  • 雑誌名: Cancer Lett. 225 ページ: 237
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Androgen receptor, Ki67, and p53 expression in radical prostatectomy specimens predict treatment failure in Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Ogawa 0
  • 雑誌名: Urology. 66 ページ: 332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] antiandrogen bicalutamide promotes tumor growth in a novel androgen-dependent prostate cancer xenograft model derived from a bicalutamide-treated patient. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Ogawa 0
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 9611
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CA repeat polymorphism in the insulin-like growth factor-I gene is associated with increased risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Wang L, Horikawa Y, lnoue T, Kakinuma H, Matsuura S, Sato K, Ogawa O, Kato T, Habuchi T.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 26 ページ: 225-231
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of a genetic polymorphism of the E-cadherin gene with prostate cancer in a Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamoto T, Isogawa Y, Shimizu Y, Minamiguchi S, Kinoshita H, Kakehi Y, Mistumori K, Yamamoto S, Habuchi T, Kato T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Jpn.J.Clin.Oncol. 35 ページ: 158-161
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The current status of perioperative chemotherapy for invasive bladder cancer : a multiinstitutional retrospective study in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Nishiyama H, Watanabe J, Teramukai S, Ono Y, Ohshima S, Fujimoto K, Hirao Y, Fukushima M, Ogawa O.
  • 雑誌名: Int.J.Clin.Oncol. 10 ページ: 133-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Int. J. Clin. Oncol., 10:133-138, 2005 T. CYP3A5 gene polymorphism and risk of prostate cancer in a Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhenhua L, Tsuchiya N, Narita S, Inoue T, Horikawa Y, Kakinuma H, Kato T, Ogawa O, Habuchi.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 225 ページ: 237-243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Androgen receptor, Ki67, and p53 expression in radical prostatectomy specimens predict treatment failure in Japanese population. (2005)
  • 著者名/発表者名: lnoue T, Segawa T, Shiraishi T, Yoshida T, Toda Y, Yamada T, Kinukawa N, Kinoshita H, Kamoto T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Urology 66 ページ: 332-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antiandrogen bicalutamide promotes tumor growth in a novel androgen-dependent prostate cancer xenograft model derived from a bicalutamide-treated patient. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Kinoshita H, Segawa T, Nakamura E, Inoue T, Shimizu Y, Kamoto T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 9611-9616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical Outcome of a Large-Scale Multi-Institutional Retrospective Study for Locally Advanced Bladder Cancer. A Survey Including 1131 Patients Treated during 1990-2000 in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama H, Ogawa O
  • 雑誌名: Eur Urol. 45 ページ: 176
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Radical cystectomy for invasive bladder cancer. results of multi-institutional pooled analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Ogawa O
  • 雑誌名: Jpn.J.Clin.Oncol. 34 ページ: 14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Microsatellite polymorphism of steroid hormone synthesis gene CYP1L1 is associated with advanced prostate cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kumazawa T, Ogawa O
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 110 ページ: 140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased risk of bladder cancer associated with a glutathione peroxidase 1 codon 198 variant. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Ogawa O
  • 雑誌名: J.Urol. 172 ページ: 728
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polymorphism within the cyclin D1 gene is associated with an increased risk of carcinoma in situ in patients with superficial bladder cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Ogawa O
  • 雑誌名: Urology 64 ページ: 74
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of lipoprotein lipase gene polymorphism with risk of prostate cancer in a Japanese population. (2004)
  • 著者名/発表者名: Narita S, Ogawa O
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 112 ページ: 872
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of the cyclin D1 G870A polymorphism with susceptibility to sporadic renal cell carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu J, Ogawa 0
  • 雑誌名: J.Urol. 172 ページ: 2410
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical Outcome of a Large-Scale Multi-Institutional Retrospective Study for Locally Advanced Bladder Cancer : A Survey Including 1131 Patients Treated during 1990-2000 in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama H, Habuchi T, Watanabe J, Teramukai S, Tada H, Ono Y, Ohshima S, Fujimoto K, Hirao Y, Fukushima M, Ogawa O.
  • 雑誌名: Eur Urol. 45 ページ: 176-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Radical cystectomy for invasive bladder cancer : results of multi-institutional pooled analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Ogawa O et al.
  • 雑誌名: Jpn.J.Clin.Oncol. 34 ページ: 14-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microsatellite polymorphism of steroid hormone synthesis gene CYP11A1 is associated with advanced prostate cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kumazawa T, Tsuchiya N, Wang L, Sato K, Kamoto T, Ogawa O, Nakamura A, Kato T, Habuchi T.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 110 ページ: 140-144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased risk of bladder cancer associated with a glutathione peroxidase 1 codon 198 variant. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Habuchi T, Tsuchiya N, Wang L, Oyama C, Sato K, Nishiyama H, Ogawa O, Kato T.
  • 雑誌名: J.Urol. 172 ページ: 728-732
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polymorphism within the cyclin D1 gene is associated with an increased risk of carcinoma in situ in patients with superficial bladder cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Habuchi T, Watanabe J, Higashi S, Nishiyama H, Wang L, Tsuchiya N, Kamoto T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Urology 64 ページ: 74-78
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of lipoprotein lipase gene polymorphism with risk of prostate cancer in a Japanese population (2004)
  • 著者名/発表者名: Narita S, Tsuchiya N, Wang L, Matsuura S, Ohyama C, Satoh S, Sato K, Ogawa O, Habuchi T, Kato T.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 112 ページ: 872-876
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of the cyclin D1 gene G870A polymorphism with susceptibility to sporadic renal cell carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu J, Habuchi T, Tsuchiya N, Nakamura E, Kakinuma H, Horikawa Y, Inoue T, Ogawa O, Kato T.
  • 雑誌名: J.Urol. 172 ページ: 2410-2413
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms of the Interleukin-4 receptor a gene are associated with an increasing risk and poor prognosis of sporadic renal cell carcinoma in a Japanese Population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura E, Ogawa 0
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res 8 ページ: 2620
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased risk of prostate cancer associated with AA genotype of cyclin D1 gene A870G polymorphism. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Ogawa O
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 103 ページ: 116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of V89L SRD5A2 polymorphism with prostate cancer development in a Japanese population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Li A, Ogawa O
  • 雑誌名: J.Urol. 169 ページ: 2378
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-binding protein-3 gene-202A/C polymorphism is correlated with advanced disease status in prostate cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Ogawa O
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 4407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Factors that influence the results of salvage surgery in patients with chemorefractory germ cell carcinomas with elevated tumor markers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Habuchi T, Ogawa O
  • 雑誌名: Cancer 98 ページ: 1635
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polymorphisms in prostate-specific antigen (PSA) gene,risk of prostate cancer, and serum SPA levels in Japanese population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Ogawa O
  • 雑誌名: Cancer Lett. 202 ページ: 53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased risk of prostate cancer associated with AA genotype of cyclin D1 gene A870G polymorphism. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Habuchi T, Mitsumori K, Li Z, Kamoto T, Kinoshita H, Tsuchiya N, Sato K, Ohyamam C, Nakamura A, Ogawa O, Kato T
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 103 ページ: 116-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of V89L SRD5A2 polymorphism with prostate cancer development in a Japanese population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Li Z, Habuchi T, Mitsumori K, Kamoto T, Kinoshita H, Segawa T, Ogawa, O Kato T.
  • 雑誌名: J.Urol. 169 ページ: 2378-2381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-binding protein-3 gene -202 A/C polymorphism is correlated with advanced disease status in prostate cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Habuchi T, Tsuchiya N, Mitsumori K, Ohyama C, Sato K, Kinoshita H, Kamoto T, Nakamura A, Ogawa O, Kato T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 4407-4411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Factors that influence the results of salvage surgery in patients with chemorefractory germ cell carcinomas with elevated tumor markers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Habuchi T, Kamoto T, Hara I, Kawai K, Nakao M, Nonomura N, Kobayashi T, Ogawa O, Kamidono S, Akaza H, Okuyama A, Kato T, Miki T.
  • 雑誌名: Cancer 98 ページ: 1635-1642
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polymorphisms in prostate-specific antigen (PSA) gene, risk of prostate cancer, and serum PSA levels in Japanese population. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wang LZ, Sato K, Tsuchiya N, Yu JG, Ohyama C, Satoh S, Habuchi T, Ogawa O, Kato T.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 202 ページ: 53-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphisms in the 3' untranslated region of vascular endothelial growth factor gene in Japanese population with or without renal cell carcinoma. (2002)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Ogawa O
  • 雑誌名: Tohoku J.Exp.Med. 198 ページ: 181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms of the lnterleukin-4 receptor a gene are associated with an increasing risk and poor prognosis of sporadic renal cell carcinoma in a Japanese Population. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakamura E, Megumi Y, Kobayashi T, Kamoto T, Ishitoya S, Terachi T, Tachibana M, Matsushiro H, Habuchi T, Kakehi Y, Ogawa O.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 8 ページ: 2620-2625
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphisms in the 3' untranslated region of vascular endothelial growth factor gene in Japanese population with or without renal cell carcinoma. (2002)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Sato K, Habuchi T, Wang L, Li Z, Tsuchiya N, Ohyama C, Satoh S, Ogawa O, Kato T.
  • 雑誌名: Tohoku J.Exp.Med. 198 ページ: 181-190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より