雌性生殖器官における成体幹細胞システムの解明と再生医学への応用

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207066
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉村 泰典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (10129736)
• 研究分担者: 岡野 栄之 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60160694) ; 丸山 哲夫 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10209702) ; 田中 守 慶應義塾大学, 医学部, 助講師 (20207145) ; 松崎 有未 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (50338183) ; 内田 浩 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90286534)
• キーワード: 子宮内膜 / 子宮筋 / 幹細胞 / 免疫不全マウス

研究概要

本年度は、これまでの研究成果に基づいて得られたヒト子宮内膜side population(endometrial SP : ESP)細胞の組織幹細胞特性について、細胞分子生物学的アプローチを用いて、より詳細な検討を行った
分離したESPのin vitroでの単独培養は困難であったが、様々な細胞との共培養系ではESPは増殖可能であり、特にOP-9細胞をフィーダーにした場合、安定的な増殖が得られただけでなく、ESPは神経様細胞などの異なる細胞系譜へ分化転換をし得た。
異なるヒト3個体のESPおよびnon-ESPよりRNAを抽出し、GeneChip^<【○!R】>による遺伝子発現プロファイリング解析を行ったところ、non-ESPに比べてESPに強く発現している遺伝子群に、ABCG2やCD34などの一般幹細胞マーカーが含まれていた。
ESPおよびnon-ESPを免疫不全マウスへ移植したところ、ESP移植部位において、プロゲステロン受容体が陽性の腺管構造を有する子宮内膜様組織の再構築が認められた。現時点で24個体に移植を行ったが、内膜組織の各コンポーネント(例えば血管のみ)より成る様々な組織も構築されることが判明し、その多様性はnon-ESPに比べてESPで高かった。
以上、in vitro培養実験、発現遺伝子プロファイル、および移植実験の結果から、ESPが高い幹細胞的特性を有することが明らかとなった。同様のアプローチで雌性生殖器官のひとつである子宮筋よりSPを分離し解析した結果、子宮筋SPも組織幹細胞ポテンシャルを有するというデータを得ている。
このように雌性生殖器の幹細胞は、生殖器由来疾患の発生・進展機構の解明、ならびに各組織に共通する組織再生メカニズムの解明に貢献するのみならず、雌性生殖器の機能不全・欠損に対する再生医療における医療資源になり得る可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Histone acetylation in reproductive organs : significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription. (Review) (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Maruyama T, Arase T, Ono M, Nagashima T, Masuda H, Asada H, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Reprod Med Biol 4(2)(In press)
• [雑誌論文] A reduction in intraovarian arterial blood flow resistance after ovulation is necessary to achieve pregnancy in natural cycle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Ozawa N, Takamatsu K, Takahashi Y, Irahara M, Yoshimura Y, Saito H.
  • 雑誌名: J Assist Reprod Genet 22 ページ: 9-14
• [雑誌論文] Protein kinase α activity and protein phosphorylation during the mouse sperm acrosomal reaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuji N, Tanaka Y, Komatsu S, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Arch Androl 51 ページ: 55-64
• [雑誌論文] H1FOO Is Coupled to the Initiation of Oocytic Growth. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M, Kihara, M, Hennebold, J.D, Eppig, J.J, Viveiros, M.M, Emery, B.R, Carrell, D.T, Kirkman, N.J, Meczekalski, B, Zhou, J, Bondy, C.A, Becker, M., Schultz, R.M, Misteli, T, De La Fuente, R, King, G.J, Adashi, E.Y.
  • 雑誌名: Biol Reprod 72 ページ: 135-142
• [雑誌論文] Follicle stimulating hormone-secreting pituitary microadenoma with fluctuating levels of ovarian hyperstimulation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Masuda H, Uchida H, Nagashima T, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Obstet Gynecol. (In press)
• [雑誌論文] Oocyte-specific linker histone. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Teranishi T, Furuya M, Tanaka Y, Minegishi K, Miykoshi K, Ishimoto H, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Hum Cell 17 ページ: 157-159
• [雑誌論文] Chromation remodeling with oocyte-specific linker histones. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Teranishi T, Furuya M, Tanaka Y, Minegishi K, Miyakoshi K, Ishimoto H, Yoshimura Y
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 21 ページ: 82-88
• [雑誌論文] Association of male infertility with Pro185Ala polymorphism in the aryl hydrocarbon receptor repressor gene : implication for the susceptibility to dioxins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Sueoka K, Sasagawa I, Nakabayashi A, Yoshimura Y, Ogata T.
  • 雑誌名: Fertil Steril 82 ページ: 1067-1071
• [雑誌論文] Absent inner dynein arms in a fetus with familial hydrocephalus-situs abnormality. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaki K, Ikeda K, Miyakoshi K, Ueno M, Kosaki R, Takahashi D, Tanaka M, Torikata C, Yoshimura Y, Takahashi T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 129A ページ: 308-311
• [雑誌論文] Pulmonary hypoplasia : Prediction with use of ratio of MR imaging-measured fetal lung volume to US-estimated fetal body weight. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanigaki S, Miyakoshi K, Tanaka M, Hattori Y, Matsumoto T, Ueno K, Uehara K, Nishimura O, Minegishi K, Ishimoto H, Shinmoto H, Ikeda K, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Radiology 232 ページ: 767-772
• [雑誌論文] Hypertensive disorders in Japanese women with gestational glucose intolerance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyakoshi K, Tanaka M, Matsumoto T, Hattori Y, Ueno K, Teranishi T, Minegishi K, Ishimoto H, Shimada A, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 64 ページ: 201-205
• [雑誌論文] Kupffer cells alter organic anion transport via multidrug resistance protein 2 in the post-cold ischemic rat liver. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Kashiwagi S, Kajimura M, Yoshimura Y, Uchida K, Arii S, Suematsu M.
  • 雑誌名: Hepatology 39 ページ: 1099-1109
• [雑誌論文] Preimplantation diagnosis of duchenne muscular dystrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashiba T, Watanabe H, Maeda T, Tajima H, Kuji N, Sueoka K, Yoshimura Y
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 21 ページ: 7-21
• [雑誌論文] Rapid replacement of somatic linker histones with the oocyte-specific linker histone H1foo in nuclear transfer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Teranishi T, Tanaka M, Kimoto S, Ono Y, Miyakoshi K, Kono T, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Dev Biol 266 ページ: 76-86
• [雑誌論文] Spatiotemporal patterns of Musashi1 expression during inner ear development. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Yaoi T, Suzuki T, Okano H, Hisa Y, Fushiki N.
  • 雑誌名: Neuroreport 15 ページ: 997-1001
• [雑誌論文] Mapping spatio-temporal activation of Notch signaling during neurogenesis and gliogenesis in the developing mouse brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga A, Kohyama J, Yoshida T, Nakao K, Sawamoto K, Okano H
  • 雑誌名: J Neurochem 90 ページ: 142-154
• [雑誌論文] Isolation and transplantation of dopaminergic neurons generated from mouse embryonic stem cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki T, Inaji M, Kouike H, Shimazaki T, Sawamoto K, Ando K, Date I, Kobayashi K, Suhara T, Uchiyama Y, Okano H
  • 雑誌名: Neurosci Lett 363 ページ: 33-37
• [雑誌論文] Human Amnion Mesenchyme Cells Express Phenotype of Neuronal Progenitor Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakuragawa N, Kakinuma K, Hatada S, Kikuchi A, Okano H, Uchida S, Kamo I, Yokoyama Y
  • 雑誌名: J Neurosci Res 78 ページ: 208-214
• [雑誌論文] Human neuronal stem cells improve sensorimotor and cognitive impairment in Mongolian gerbils after ischemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi S, Sakaguchi, M., Kuroiwa, T., Shimazaki, T., Okano H, Mizusawa, H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 78 ページ: 215-223
• [雑誌論文] Possible origin of the astroblastoma : A novel concept based on experimental findings from clinical material and a review of the literature. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Mukai, M., Okano H., Hayashi, T., Kawase, T
  • 雑誌名: Neurosurgery 55 ページ: 977-987
• [雑誌論文] Characterization of isoforms of MOVO zinc finger protein, a mouse homologue of Drosophila Ovo, as transcription factor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Unezaki, S., Nishikawa, M., Okuda-Ashitaka, E., Masu, Y., Mukai, M., Kobayashi, S., Sawamoto, K., Okano H., Ito, S
  • 雑誌名: Gene 336 ページ: 47-58
• [雑誌論文] Non-hematopoietic mesenchymal stem cells can be mobilized and differentiate into cardiomyocytes after myocardial infarction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawada H, Fujita J, Kinjo K, Matsuzaki Y, Tsuma M, Miyatake H, Muguruma Y, Itabashi Y, Ikeda Y, Ogawa S, Okano H, Hotta T, Ando K, Fukuda K
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 3581-3587
• [雑誌論文] Retinoic acid-concentration-dependent acquisition of neural cell identity during in vitro differentiation of mouse embryonic stem cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Shimazaki T, Sobue G, Okano H
  • 雑誌名: Dev Biol 275 ページ: 124-142
• [雑誌論文] Differential expression of Pax6 and Ngn2 between pair-generated cortical neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi A., Ogawa M., Saito K., Matsuzaki F., Okano H, Miyata T
  • 雑誌名: J Neurosci Res 78 ページ: 784-795
• [雑誌論文] Deltex induces an accumulation of the vesicular Notch protein and activates Suppressor of hairless-independent Notch signaling in Drosophila. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hori K, Ito M., Fuwa TJ, Okano H., Baron M, Matsuno K
  • 雑誌名: Development 131 ページ: 5527-5537
• [雑誌論文] Comparison between fetal spinal cord-and forebrain-derived neural stem/progenitor cells as a source of transplantation for spinal cord injury (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Nakamura M, Iwanami A, Fujita Y, Kanemura Y, Toyama Y, Okano H
  • 雑誌名: Dev Neurosci 26 ページ: 275-287
• [雑誌論文] The origin of bone marrow-derived cardiomyocytes is mesenchymal : little contribution of hematopoietic cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawada H., Fujita J., Matsuzaki Y., Tsuma M., Miyatake H., Muguruma Y, Itabashi Y., Okano H., Ogawa S., Hotta T., Ando K., Fukuda K
  • 雑誌名: Blood (In press)
• [雑誌論文] Hematopoietic and nonhematopoietic potentials of Hoechst(low)/side population cells isolated from adult rat kidney. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwatani H, Ito T, Imai E, Matsuzaki Y, Suzuki A, Yamato M, Okabe M, Hori M
  • 雑誌名: Kidney Int 65 ページ: 1604-1614