| 研究課題/領域番号 |
14207090
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
外科系歯学
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
佐藤 光信 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00028763)
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| 研究分担者 |
東 雅之 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (20144983)
岡本 正人 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (10243718)
原田 耕志 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (60253217)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2005
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| キーワード | 口腔癌 / Toll-like receptor 4 / MD-2 / OK-432 / UFT / 放射線 / リポタイコ酸関連分子 / NF-κB |
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| 研究概要 |
OK-432,UFTおよび放射線治療(RT)の同時併用療法を施行された口腔癌患者67例中、完全奏功(CR)38例(56.7%)、部分奏功29例(43.3%)で奏功率100%であった。OK-432を使用していない14例(RT+UFT療法)ではCRは2例(14.3%)であった。同療法の治療効果は、患者末梢血のToll-like receptor(TLR)4およびMD-2遺伝子発現に強く依存していた。OK-432より生理活性成分リポタイコ酸関連分子OK-PSAを分離した。OK-PSAはヒト末梢血単球由来樹状細胞(DC)を強く成熟させた。OK-PSAで刺激したDCはサイトカインを分泌し、アロT細胞を刺激してアロ抗原特異的細胞障害活性を惹起した。これらの活性もTLR4/MD-2遺伝子発現に依存していた。OK-PSAをPoly(lactide-co-glycolide)(PLG) micro-particlesに封入(PLG-OK-PSA)し抗腫瘍活性につき検索した。口腔癌細胞を移植した担癌マウスにおいて、OK-PSAにより有意な腫瘍増殖抑制効果を認めたが、PLG-OK-PSAは、さらに強い抗腫瘍効果を示した。この時、マウス血清中にTh1型サイトカインおよびNOの産生ならびに腫瘍浸潤リンパ球、所属リンパ節細胞および脾細胞の細胞障害活性の増強を認めた。TLR4変異あるいはノックアウトマウスでは、OK-PSAおよびPLG-OK-PSAは、抗腫瘍活性を発現しなかった。同マウスモデルにおいて、PLG-OK-PSA+UFT+RT併用療法を施行したところ、OK-432+UFT+RTよりも強い抗腫瘍効果を発現し、ほとんどのマウスで腫瘍の完全緩解を認めた。本研究結果より、放射線+経口5-FU系抗癌剤+OK-432同時併用療法が、口腔癌治療において極めて有効である事、その効果においてTLR4を介したシグナルが重要な役割を演じている事が強く示唆された。また、OK-432よりも、OK-432より分離した活性成分OK-PSAが、より高い抗腫瘍免疫増強作用を示す事、OK-PSAをPLG micro-particlesに封入する事で、さらに高い活性が得られる事が明らかとなった。
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