血液脳関門機能障害と精神疾患に関する生体膜輸送生理学的研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14207104
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 寺崎 哲也 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (60155463)
• 研究分担者: 堀 里子 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (70313145) ; 大槻 純男 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (60323036)
• キーワード: 脳毛細血管内皮細胞 / 血液脳関門 / 有機アニオン輸送系 / アルパラギン酸輸送 / 立体選択性 / ASCT / organic anion transporter3(OAT3) / 周皮細胞

研究概要

脳毛細血管内皮細胞の脳側膜に有機アニオン輸送担体OAT3が局在することを明らかにした。バルプロ酸最終代謝物であるホモバニリン酸は、主としてOAT3の働きによって脳から血液方向へ輸送される。この輸送速度は、バニリルマンデリン酸などの他の神経伝達物質代謝物によって顕著に阻害され、血液脳関門は神経伝達物質の代謝物を脳内に蓄積しないように排出する働きを有することが明らかになった。尿毒症時の中枢障害などの原因と治療に関して新しい知見がえられた。一方、神経調節因子としてL-アスパラギン酸(L-Asp)は脳内で重要な働きをしている。既に、血液脳関門はL-Aspを脳から速やかに排出するが、D-Aspは脳内に保持する働きを有していることを明らかにしてきた。ASCT2は、D-Aspを輸送しないが、L-Aspを輸送することが分かった。さらに、脳毛細血管内皮細胞の脳側膜にASCT2が局在することを明らかにした。これらの結果から、血液脳関門を介したL体選択的Asp輸送にASCT2が最も重要な役割を果たしていることが示唆された。アルツハイマー病などで脳内D-Asp濃度が変動することが報告されており、今回の成果は中枢機能障害との関連で有用な知見を与えるものと考えられる。これまで、血液脳関門を構成する細胞の一つとして周皮細胞が知られてきた。しかし、その脳関門機能調節における役割はほとんど不明であった。温度感受性SV40 large T抗原遺伝子導入ラットから条件的不死化ラット周皮細胞株を樹立することができた。本研究成果によって、今後、血液脳関門機能維持における周皮細胞の生理的役割を解明する研究において新展開が十分に期待できる。

研究成果

• [文献書誌] S.Mori: "Rat organic anion transporter 3 (rOAT3) is responsible for brain-to-blood efflux of homovanilic acid at the abluminal membrane of brain capillary endothelial cells"J.Cereb.Blood Flow Metabol.. 23. 432-440 (2003)
• [文献書誌] S.Ohtsuki: "In vitro study on the functional expression of organic anion transporting polypeptide 3 at rat choloid plexus epithelial cells and its involvement in the cerebrospinal fluid-to-blood-transport of estrone-3-sulfate"Mol.Pharmacol.. 63. 532-537 (2003)
• [文献書誌] Y.Deguchi: "Blood-brain barrier transport of a novel μ1-specific opioid peptide, H-Tyr-D-Arg-Phe-β-Ala-OH(TAPA)"J.Neurochem.. 84. 1154-1161 (2003)
• [文献書誌] M.Tomi: "Regulation of L-cystine transporter, system Xc-, in the newly developed rat retinal muller cell line (TR-MIUL)"Glia. 43. 208-217 (2003)
• [文献書誌] T.Asashima: "Rat brain pericyte cell lines expressing beta2-adrenergic receptor, angioteinsin II type IA, klotho, and CXCR4 mRNAs despite having endothelial cell markers"J.Cell.Physiol.. 197. 69-76 (2003)
• [文献書誌] T.Kondo: "Establishment of conditionally immortalized rat retinal pericyte cell lines (TR-rPCT) and their application in a co-culture system using retinal_capillary_endothelial cell lines (TR-iBRB)"Cell Struc.Func.. 28. 145-153 (2003)
• [文献書誌] L-J.Shen: "Recombinant arginine deiminase as a differential modulator of inducible (iNOS) and endothelial (e-NOS) nitric oxide synthetase activity in cultured endothelial cells"Biochem.Pharmcaol.. 66. 1945-1952 (2003)
• [文献書誌] K.Tetsuka: "The L-isomer-selective transport of aspartic acid is mediated by ASCT2 at the blood-brain barrier"J.Neurochem.. 87. 891-901 (2003)
• [文献書誌] T.Terasaki: "New approaches to in vitro models of blood-brain barrier drug transport"Drug Discovery Today. 20. 944-954 (2003)
• [文献書誌] 寺崎哲也: "「特集号:細胞を用いた治療・創薬・DDS研究の最前線(編集、帯刀益夫、寺崎哲也)」条件的不死化脳関門細胞株を用いた脳へのDDS研究の新展開"Drug Delivery System. 18. 118-125 (2003)
• [文献書誌] 大槻純男: "血液脳関門におけるセロトニントランスポーター"Clinical Neuroscience. 21(6). 641-643 (2003)
• [文献書誌] 大槻純男: "血液脳関門の薬物透過と排出の分子機構〜中枢支援防御システム〜"日本薬理学雑誌. 122. 55-64 (2003)
• [文献書誌] 大槻純男: "脳を守る脳関門トランスポーター"未来材料(Review視点-護る). 3. 2-6 (2003)
• [文献書誌] 寺崎哲也: "血液脳関門輸送系の分子機構と生理的役割"神経免疫学(特集IV:血液脳関門、血液神経関門の基礎と臨床:バリアーの生理と破綻・修復のメカニズムを探る). 11. 227-235 (2003)
• [文献書誌] 大槻純男: "血液脳関門の分子生理"ファルマシア. 39. 1057-1061 (2003)
• [文献書誌] H.Kusuhara: "Brain efflux index Method : Characterization of efflux transport across the blood-brain barrier, In "Method in Molecular Medicine""Humana Press, Totowa, New Jersey. 14 (2003)
• [文献書誌] 寺崎哲也: "薬物及び内因性物質の血液脳関門通過、「生物薬科学実験講座、第11巻神経(脳)」"廣川書店. 24 (2003)