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2002 年度 実績報告書

遺伝性ライソゾーム病の脳障害に対する新しい分子治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 14207106
研究機関国際医療福祉大学

研究代表者

鈴木 義之  国際医療福祉大学, 保健学部, 教授 (90010389)

研究分担者 難波 栄二  鳥取大学, 遺伝子実験施設, 助教授 (40237631)
大野 耕策  鳥取大学, 医学部, 教授 (70112109)
黒澤 美枝子  国際医療福祉大学, 保健学部, 教授 (30178131)
松崎 祐二  生化学工業株式会社, 中央研究所, 研究員
松田 潤一郎  国立感染症研究所, 獣医科学部, 室長 (60181731)
キーワードケミカルシャペロン療法 / β-ガラクトシダーゼ / GM1-ガングリオシドーシス / 競合的阻害剤 / 遺伝子組換えモデルマウス / N-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン / ライソゾーム病
研究概要

現在治療法のない遺伝性ライソゾーム病の脳障害に対する新しい治療法、ケミカルシャペロン療法を開発する試みを行った。これは細胞内で不安定な変異蛋白質を、基質類似の構造を持つ化合物の存在により安定化し、活性を発現させるという原理に基づく新しいアプローチ法である。本研究ではβ-ガラクトシダーゼ欠損を示す遺伝性疾患群(β-ガラクトシドーシス)の中で強い脳障害を伴う病型、G_<M1>-ガングリオシドーシスに対する治療実験を行った。新しく合成した化合物、N-オクチル-4-エピ-β-バリエナミン(NOEV)がβ-ガラクトシダーゼの強い阻害剤であることがわかり、患者由来の線維芽細胞培養液に添加したところ、変異特異的な酵素の活性化が見られた。特に若年型症例の変異酵素は著しい反応を示した。その変異のひとつ、R201C変異をもつcDNAを酵素欠損ノックアウトマウスにトランスジーンとして導入し、ヒト若年型症例に対応するモデルマウスを作成した。この動物は酵素の完全欠損マウスと異なり、生後6ヶ月過ぎより発症し、その後1年ぐらいの経過で死にいたる進行性の経過をとる。NOEV水溶液をアドリブに経口投与したところ、1週間で中枢神経系を含むあらゆる組織のβ-ガラクトシダーゼ活性が著しく上昇した。短期投与のため、蓄積脂質の大きな変化はなかったが、組織化学的には蓄積細胞の数の減少を観察した。この結果から、NOEVは経口投与により、血流から血液脳関門を通過し、脳組織内で神経細胞の変異酵素を安定化し、細胞内代謝動態を矯正することができるという結論を得た。今後長期投与の効果と毒性を検討する予定である。NOEVの構造と阻害・安定化作用それぞれについては特許出願中である。またこの成果は論文として投稿中である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (4件)

  • [文献書誌] Takaura N, Yagi T, Maeda M, Nanba E, Oshima A, Suzuki Y, Yamano T, Tanaka A: "Attenuation of ganglioside G_<M1> accumulation in the brain of G_<M1> gangliosidosis mice by neonatal intravenous gene transfer"Gene Therapy. (In press). (2003)

  • [文献書誌] 鈴木義之: "β-ガラクトシドーシス:新しい分子治療法の開発"神経研究の進歩. 46. 851-858 (2002)

  • [文献書誌] Ogawa S, Matsunaga YK, Suzuki Y: "Chemical modification of the β-glucocerebrosidase inhibitor N-octyl-β-valienamine : Synthesis and biological evaluation of 4-epimeric and 4-O-(β-D-galactopyranosyl)derivatives"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10. 1967-1972 (2002)

  • [文献書誌] Suzuki Y, Oshima A, Nanba E: "Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B(eds):The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed, Internet Version"β-Galactosidase deficiency(β-galactosidosis):G_<M1>-Gangliosidosis and Morquio B disease. 8700 (2002)

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公開日: 2004-04-07   更新日: 2016-04-21  

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