異種シナプス間競合原理に基づく小脳神経回路発達の分子機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14208091
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 渡辺 雅彦 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70210945)
• 研究分担者: 狩野 方伸 金沢大学, 医学研究科, 教授 (40185963) ; 深谷 昌弘 北海道大学, 日本学術振興会, 特別研究員
• キーワード: 小脳 / プルキンエ細胞 / 平行線維 / 登上線維 / シナプス形成 / グルタミン酸受容体 / 発達

研究概要

年度は、小脳プルキンエ細胞シナプス回路発達におけるグルタミン酸受容体デルタ2(GluRδ2)の機能的役割について神経解剖学的な検討を行って以下の成果を得ることができた。平行線維と登上線維という2種の興奮性入力が形成する小脳プルキンエ細胞のシナプス回路は、精緻な小脳運動制御系と運動学習の細胞基盤となる。平行線維シナプスには、(GluRδ2)と命名されたこのシナプスだけで機能する特異なグルタミン酸受容体が存在している。シナプス回路形成におけるこの分子機能を知る目的で、(GluRδ2)遺伝子欠失マウスを神経解剖学的に解析した。その結果、(GluRδ2)欠損により本来平行線維が支配すべき遠位樹状突起のシナプス数が半減し、シナプス結合を持たない裸の棘突起が多数出現した。さらに、この裸の棘突起をめがけて登上線維の支配領域が本来の近位樹状突起から遠位樹状突起にも拡大し、この登上線維の遠位化が周辺のプルキンエ細胞にも及ぶことにより、プルキンエ細胞対する多重支配が生じることが判明した。これらの所見から、(GluRδ2)は平行線維シナプスの強化分子としてその形成を促進し、登上線維支配の過度な遠位化を防ぐことにより単一支配を確立させる分子機構である結論した。この成果は、プルキンエ細胞のシナプス回路は異種入力間の競合的相互関係に立って形成されることを物語っており、登上線維シナプスの強化分子の存在を予言している。

研究成果

• [文献書誌] Miyagi Y, Yamashita T, Fukaya M, Sonoda T, Okuno T, Yamada K, Watanabe M, Nagashima Y, Aoki I, Okuda K, Mishina M, Kawamoto S: "Delphilin : A novel PDZ-and Formin homology (FH)-domain containing. protein, which interacts with glutamate receptor δ2 subunit"J Neurosci. 22. 803-814 (2002)
• [文献書誌] Oshima S, Fukaya M, Nagashima M, Shirakawa T, Oguchi H, Watanabe M: "Early onset of NMDA receptor GluRε1 (NR2A) expression and its abundant postsynaptic localization in developing motoneurons of the mouse hypoglossal nucleus"Neurosci Res. 43. 239-250 (2002)
• [文献書誌] Nakazawa K, Quirk MC, Chitwood RA, Watanabe M, Yeckel MF, Sun LD, Kato A, Carr CA, Jhonston D, Wilson MA, Tonegawa S: "Reauirement for hippocampal CA3 NMDA receptors in associative memory recall"Science. 297. 211-218 (2002)
• [文献書誌] Ichikawa, R., Miyazaki, T., Kano, M., Hashikawa, T., Tatsumi, H., Sakimura, K., Mishina, M., Inoue, Y., Watanabe.M.: "Distal extension of climbing fiber territory and multiple innervation caused by aberrant wiring to adjacent spiny branchlets in cerebellar Purkinje cells lacking glutamate receptor GluRδ2"J Neurosci. 22. 8487-8503 (2002)
• [文献書誌] Miura M, Watanabe M, Offermanns S, Simon MI, Kano M: "Group I mGluR signaling via Gαq/Gα11 secures the induction of long-term potentiation in the hippocampal area CA1"J Neurosci. 22. 8379-8390 (2002)
• [文献書誌] Toyooka K, Iritani S, Makifuchi T.Shirakawa O, Kitamura K, Maeda K, Nakamura R, Niizato K, Watanabe M, Kakita A, Takahashi H, Someya T, Nawa N: "Selective Reduction of a PDZ Protein, SAP-97, in the Prefrontal Cortex of Patients with Chronic Schizophrenia"J Neurochem. 83. 797-806 (2002)
• [文献書誌] Ohtsuki S, Tachikawa M, Takanaga H, Shimizu H, Watanabe M, Hosoya K, Terasaki T: "The blood-brain barrier creatine transporter is a major pathway for supplying creatine to the brain"J Cereb Blood Flow Metab. 22. 1327-1335 (2002)
• [文献書誌] Nakamura K, Tanoue K, Satoh T.Takekawa M, Watanabe M, Shima H, Kikuchi K: "A novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurring substitution that affects substrate specificity"J Biochem. 132. 463-470 (2002)
• [文献書誌] Kinoshita M, Kojima S, Sato K, Watanabe M, Urano A, Ito E: "A novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurring substitution that affects substrate specificity"J Biochem. 132. 463-470 (2002)
• [文献書誌] Sakai K, Shimizu H, Koike T, Furuya S, Watanabe M: "Neutral amino acid transporter ASCT1 is preferentially expressed in L-Ser-synthetic/storing glial cells in the mouse with transient expression in developing capillaries"J Neurosci. 23. 550-560 (2003)
• [文献書誌] Kakizawa S, Yamada K, Watanabe M, Kano M: "Effects of insulin-like growth factor I on climbing fiber synapse elimination during cerebellar development"Eur J Neurosci. (印刷中).
• [文献書誌] Fukaya M, kato A, Lovett C, Tonegawa S, Watanabe M: "Retention of NMDA receptor NR2 subunits in the lumen of endoplasmic reticulum in targeted NR1 knockout mice"Proc Natl Acad Sci USA. (印刷中).