小胞体機能異常による神経細胞死の分子メカニズム解明とその制御法開発

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14208093
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 今泉 和則 宮崎大学, 医学部, 教授 (90332767)
• キーワード: 小胞体ストレス / 神経細胞死 / OASIS / 神経変性疾患 / 転写因子 / オートファジー

研究概要

実験計画に従って、1)新規小胞体ストレスセンサーの機能解析、2)小胞体ストレスとアミロイドβタンパク質産生の関連性について、3)小胞体ストレスシグナルと他のオルガネラ機能との関連性およびその制御について検討した。
1.本研究プロジェクトで同定した新規小胞体ストレスセンサーOASISの機能を引き続き解析を行った。その結果、1)小胞体ストレスの際に脳内のアストロサイトで機能すること、2)異常タンパク質の蓄積を感知し、シグナルと細胞質や核内に伝達するストレストランスジューサーの機能を有すること、3)核に移行したOASISは転写因子として、CREおよびERSE配列に結合し、小胞体分子シャペロンBiPの発現を誘導すること、4)OASISは、ERストレスからの細胞死を抑制することなどを明らかにした。本研究成果から、OASISはアストロサイトのストレス抵抗性を引き起こす分子であることが明らかになり、本遺伝子を神経細胞内で活性化できれば神経変性疾患でみられる神経細胞死から救済する新しい戦略開発にもつなげられると期待される。
2.小胞体ストレス時におけるアミロイドβタンパク質(Aβ)の分泌量の変化を検討した。正常な動物細胞に小胞体ストレスを負荷すると分泌Aβ量は減少したが、アルツハイマー病原因遺伝子プレセニリンを導入した細胞ではその減少の程度が弱かった。つまり、小胞体ストレスはAβ分泌に密接に関わり、プレセニリン変異は見かけ上、Aβの産生亢進を促すことが明らかとなった。
3.小胞体ストレスとオートファジーの関係を調べた。電子顕微鏡による観察、GFP-LC3を用いた光学顕微鏡観察、さらには生化学的な解析により、小胞体ストレス後にオートファジーが活性化されていることが明らかとなった。おそらく異常タンパク質の分解にオートファジーのシステムが関わっているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] OASIS, a CREB/ATF family member, modulates the UPR signaling in astrocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo, S., Murakami, T., Ogata, M., Kanemoto, S., Otori, K., Iseki, K., Tatsumi, K., Wanaka, A., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 7 ページ: 186-194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress and neuronal death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi, K., Tohyama, M.
  • 雑誌名: Journal of Chemical Neuroanatomy 28 ページ: 49-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of truncated presenilin 2 splice variant in Alzheimer's disease, bipolar disorder, and schizophrenia brain cortex. (2004)
  • 著者名/発表者名: Smith, M.J., Sharples, R.A., Evin, G., McLean, C.A., Dean, B., Pavey, G., Fantino, E., Cotton, R.G., Imaizumi, K., Masters, C.L., Cappai, R., Culvenor, J.G.
  • 雑誌名: Brain Research Molecular Brain Research 127 ページ: 128-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi J, Katayama T, Taniguchi M, Honda A, Imaizumi K, Tohyama M.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 357 ページ: 127-130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and Ab-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T, Taniguchi, M., Koyama, Y., Manabe, T., Yamagishi, S., Bando, Y., Imaizumi, K., Tsujimoto, Y, Tohyama M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 165 ページ: 347-356