| 研究課題/領域番号 |
14370032
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
乾 誠 山口大学, 医学部, 教授 (70223237)
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| 研究分担者 |
高 知愛 山口大学, 医学部, 助手 (70314797)
山田 康枝 山口大学, 医学部, 助手 (00166737)
木村 佳弘 山口大学, 医学部, 講師 (90301308)
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| キーワード | 心筋小胞体 / カルシウム・ポンプ / ホスホランバン / 蛋白質間相互作用 / スクリーニング / 蛋白質間相互作用 / 強心薬 / リン脂質 |
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| 研究概要 |
心筋の収縮弛緩は、細胞内カルシウム・イオン(Ca^<2+>)によって制御されている。このCa^<2+>は、細胞内Ca^<2+>貯蔵部位である筋小胞体(SR)のCa^<2+>ポンプ(SERCA)及びCa^<2+>遊離チャネルにより調節されている。本研究は、SERCAとその調節蛋白質であるホスホランバンに作用点を有し心筋弛緩促進能を持った新たな心不全治療薬を研究開発することを目的としている。
1)ホスホランバンの単量体と5量体との平衡状態に作用する因子の検討
ホスホランバンは、単量体のみがSERCAを抑制し、5量体にはこの様な作用はない。心筋SRでは、ホスホランバンは単量体と5量体の平衡関係にある。単量体が増加すると心筋収縮が抑制され、減少すると心筋収縮は亢進する。従って、この平衡状態を変化させる因子は、心筋収縮力を変化させることが予想される。今回、種々のリン脂質のホスホランバン平衡状態への効果を調べた。10種類のリン脂質を調べた結果、ホスファチン酸のみがホスホランバンの単量体を増加させ、他のリン脂質は5量体構造を安定化させることが判明した。この結果は、ホスファチジン酸の生成・代謝に作用する薬物或いはホスファチジン酸のホスホランバンヘの作用を阻害する薬物は、強心薬となりうる可能性を示唆する。
2)本研究代表者らは、ホスホランバンとSERCAの融合蛋白質を用い、両者の結合阻害を指標としたスクリーニング・システムを開発してきた。昨年度に開発した高感度、ハイスループットの384穴プレートを使用したスクリーニング・システムを用いて薬物ライブラリーを検索した結果、2種類の異なった化合物がホスホランバンとSERCAの融合蛋白質の相互作用を阻害することが判明した。今後、2次スクリーニングとして心筋SRのCa^<2+>ポンプ活性に対する効果を検討する予定である。
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