臓器障害におけるMAPキナーゼの役割と網羅的遺伝子発現解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370036
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 岩尾 洋 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00137192)
• 研究分担者: 泉 康雄 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (10347495) ; 光山 勝慶 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (10195414)
• キーワード: MAPキナーゼ / アンジオテンシン / Thy-1腎炎 / ASK1 / 心臓リモデリング / トランスクリプトーム解析

研究概要

本研究では個々の病態に至るAKS、MAPキナーゼやAP-1の役割を明らかにすることにより、臓器障害の分子機構の解明や新しい治療戦略の開発を目指す基礎的研究である。正常マウスにアンジオテンシンIIのストレス刺激を約2週間持続すると血圧の上昇と共に心室肥大を起こす。このとき活性酸素種が増加し、この増加はテンポールやアンジオテンシン受容体拮抗薬により阻害されたが、カルシウム拮抗薬では減少しなかった。心肥大には心筋細胞の肥大化と血管周囲の繊維化が見られ、MAPキナーゼファミリーの中のJNKとp38がAKS1の下流で細胞内シグナルを伝達していることを示した。さらにASK1遺伝子欠損病態モデルマウスを用いて同様の実験を行うと血圧は同様に上昇したにもかかわらず心筋肥大や繊維化は著しく減弱していた。以上の結果は、心臓組織障害・臓器障害にAKS1とMAPキナーゼ直接関与していること証明し、MAPキナーゼファミリーが組織障害・臓器障害を防ぐための標的分子となりうることを示した。
また、Thy1腎炎モデルラットの糸球体遺伝子情報(バイオインフォマティクス)の流れをトランスクリプトームチップを用いてスクリーニングし病態組織細胞内の分子変動の相互連関や各ステップの詳細な分子機構を解明することにより、各病態に特有な遺伝子群を明らかにした。病態発症早期にはMAPキナーゼと共にサイトカイン関連遺伝子の発現が増加し、時間経過を経ると増殖因子やTGF?遺伝子が増加した。
このことにより、ASK1の下流に存在するMAPキナーゼファミリーさらには、より下流の転写因子であるAP-1が心血管リモデリングや腎硬化症の新しい治療標的になることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Y.Izunmiya, 他7名: "Apoptosis signal-regulating kinase 1 plays a pivotal role in Angiotensin-II-induced cardiac hypertrophy and remodeling"Circulation Research. 93. 874-883 (2003)
• [文献書誌] Y.Izumi, 他10名: "Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 in injured artery and its critical role in neointimal hyperplasia"Circulation. 108. 2812-2818 (2003)
• [文献書誌] H.Kawano, 他6名: "Differential contribution of three mitogen-activated protein kinases to PDGF-BB induced mesangial cell proliferation and gene expression"Journal of the American Society of Nephrology. 14. 584-592 (2003)
• [文献書誌] S.Kim, H.Iwao: "Stress and vascular responses : mitogen-activated protein kinases and activator protein-l as promising therapeutic targets of vascular remodeling"Journal of Pharmacological Sciences. 91. 177-181 (2003)
• [文献書誌] Y.Zhanら他6名: "Role of JNK, p38, and ERK in platelet-derived growth factor-induced vascular proliferation, migration, and gene expression"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 23. 795-801 (2003)
• [文献書誌] S.Kim, 他5名: "Beneficial effects of combined blockade of ACE and AT1 receptor on intimal hyperplasia in balloon-injured rat artery"Arterioscler Thromb Vasc Bio. 22. 1299-1304 (2002)