| 研究課題/領域番号 |
14370038
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 大阪医科大学 |
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研究代表者 |
宮崎 瑞夫 大阪医科大学, 医学部, 教授 (10047186)
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| 研究分担者 |
高井 真司 大阪医科大学, 医学部, 助教授 (80288703)
金 徳男 大阪医科大学, 医学部, 講師 (90319533)
村松 理子 大阪医科大学, 医学部, 助手 (30330096)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| キーワード | キマーゼ / キマーゼ阻害薬 / 心筋梗塞 / 心機能 / 大動脈瘤 / アンジオテンシン / アンジオテンシン変換酵素 / アンジオテンシンII受容体拮抗薬 |
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| 研究概要 |
心血管系疾患の病態においては、肥満細胞に由来するキマーゼが重要な役割を演じていることを示すための確証として、さらなる新知見を多数追加することが出来た。
心血管病態においては、キマーゼ由来のアンジオテンシンIIが重要であることを示してきたが、さらに、ヒトキマーゼが、心血管組織の線維化に重要であるlatent-transforming growth factor(TGF)-βのTGF-βへの活性化因子であることを発見した。
キマーゼを添加すると、ヒト細胞線維芽細胞培養液中にTGF-β濃度が高まり、細胞数の増加も観察される。また、キマーゼの作用は、キマーゼ阻害薬や抗TGF-β抗体で完全に抑制される事実を初めて示した。病態モデルの検討では、線維化病変である心筋症ハムスターで、心臓のキマーゼ活性の増加が観察され、キマーゼ阻害薬がキマーゼ活性及びコラーゲン発現を抑制し、同時に心機能も改善する事実を示した。
また、その他のキマーゼ関連の病態として、心筋梗塞ハムスターモデルでも、梗塞後のキマーゼ活性上昇を認め、キマーゼ阻害薬がキマーゼ活性抑制と梗塞後生存率の上昇をもたらした。イヌでの検討で、キマーゼ阻害薬は、梗塞後の不整脈発生を顕著に抑制することが判明した。血管狭窄モデルでは、イヌバルーン傷害モデルにおいて、肥厚血管ではアンジオテンシン変換酵素でなくキマーゼのみが増加し、キマーゼ阻害薬がキマーゼ活性と肥厚を抑制した。動静脈シャントモデルの狭窄においては、肥厚新生内膜にキマーゼ含有肥満細胞とTGF-β陽性肥満細胞が集積し、キマーゼ阻害薬により狭窄抑制と細胞数の減少を認めた。
これらの成績は、多様な心血管疾患のキマーゼの関与する病態機序の重要性を解明するとともに、キマーゼがその阻害薬を含めて、心血管医学の新しい標的であることを示すものである。
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