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本研究の目的は、血球系転写因子群の血液細胞の分化における機能を明らかにすることであった。現在、血液細胞を含む臓器の分化は、複数の転写因子の幹細胞内でのバランスで決定されるとの考え方が有力であるが、その仮説を個体内で検証した。血球系転写因子群の機能解析を通して、転写因子による血液細胞の分化の方向性の制御機構に、全子レベル・個体レベルで詳細にアプローチした。
a)GATA転写因子群欠損マウスにおける好酸球分化の解析:これまでの我々の解析で、GATA-1は赤血球の赤芽球から成熟赤血球への分化段階で、また、巨核球から血小板の放出に必須の転写因子であることが明かとなっている。一方、好酸球分化におけるGATA-1の機能は、マウスでは末梢血に存在する好酸球数が非常に少ないこと、好酸球の培養がヒトに比較して難しいこと等から、解析がほとんど行われていなかった。そこで、我々が作製したGATA-1ノックダウンマウスを用いて、好酸球の分化状態を解析したところGATA-1が欠損すると好酸球が形成されないことが明らかになった。
b)MafB欠損マウスおよびMafB、c-Maf重複欠損マウスの解析:我々の昨年度までの解析結果より、MafBおよびc-Mafがマクロファージ系列の細胞に発現していることを、個体レベルで確認した。MafB欠損マウスで軽度のマクロファージの分化異常を認めた。それぞれの単独欠損マウスでは著明な表現型が認められなかったため、MafBおよびc-Mafの重複欠損マウスを作製した。その結果MafB+/-::c-Maf+/-マウスで、マクロファージ系統の細胞の著明な増殖が見られ、リンパ節、脾臓の腫張が観察された。また、それらのマウスでは、抗核抗体値の上昇、皮膚炎等の自己免疫様病態が観察された。以上の事から大Maf群転写因子は、マクロファージ系統の細胞の正常な分化に必須の転写因子であることが示唆された。
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