ポリコーム群タンパク複合体機能発現制御機序の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370041
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 古関 明彦 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (40225446)
• キーワード: マウス / ポリコーム群 / Topors / p53 / Mph2 / DNAダメージ

研究概要

Mph2結合タンパクであるTopoisomerase 1-binding RING finger protein (Topors)は、RINGフィンガー、ロイシンジッパー、PEST領域を有する核タンパクであり、PML体に局在し、カンプトテシン処理によってPML体から解離することが知られている。Toporsは、培養細胞において過剰発現させるとMph2だけでなくp53にも結合し、これらふたつのタンパクを安定化させる。Mph2の安定化によるインパクトは明らかではないが、p53の安定化を介して細胞死またはG1期停止を量依存的に誘導する。この過程は、p53による下流遺伝子の転写活性化を促進することによってもたらされる。Toporsの発現は、シスプラチンなどのDNAダメージによって誘導されることから、ToporsはDNAダメージ依存的p53活性化を媒介する分子として位置付けられる。また、Mel-18結合タンパクであるRing1BとMel-18に相向性のあるRing1B結合タンパクであるMBLR(Mel-18/Bmi-1-like RING finger protein)の機能の解析を試みた。Ring1Bの低形成型ミュータントマウスを作成したところ、Mel-18同様にホメオテイック変異が見られ、また、染色体免疫沈降により、Hox複合体に結合していることを明らかにした。また、MBLRを欠損したマウスでは、Mel-18欠損マウスとは逆のタイプのホメオテイック変異(前方化)が見られた他、IL2の発現低下が観察された。Mel-18/MBLR二重欠損マウスでは、骨格異常はお互いに抑制しあったことから、Mel-18とMBLRとは拮抗的に作用することが想定された。

研究成果

• [文献書誌] Miki, T: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nature Med. 8. 466-472 (2002)
• [文献書誌] Murakami, H: "Elbow knee synostosis (Eks) : A new mutation on mouse Chromosome 14"Mammalian Genome. 13. 341-344 (2002)
• [文献書誌] Yamaki, M: "The mouse Edr2 (Mph2) gene has two forms of mRNA encoding 90-and 36-kDa polyeptides"Gene. 288. 103-110 (2002)
• [文献書誌] Suzuki, M: "Involvement of the Polycomb-group gene Ring1B in the specification of the anterior-posterior axis in mice"Development. 129. 4171-4183 (2002)
• [文献書誌] Akasaka, T: "MBLR, a new RING finger protein resembling mammalian Polycomb gene products, is regulated by cell cycle-dependent phosphorylation"Genes Cells.. 7. 835-850 (2002)
• [文献書誌] Fukuda, K: "Mesenchymal expression of Foxl1, a winged helix transcriptional factor, regulates generation and maintenance of gut associated lymphoid organs"Dev.Biol.. (In press). (2003)