2002 年度実績報告書

一酸化窒素(NO)合成とNO依存性アポトーシスの制御

研究課題

研究課題/領域番号	14370047
研究機関	熊本大学
研究代表者	森正敬熊本大学, 医学部, 教授 (40009650)
研究分担者	後藤知己熊本大学, 医学部, 講師 (20264286) 寺田和豊熊本大学, 医学部, 助教授 (00253724)
キーワード	一酸化窒素 / アポトーシス / 分子シヤペロン / 小胞体ストレス / マクロファージ / CHOP
研究概要	一酸化窒素(NO)は、多彩な作用を持つ生理活性分子であるが、過剰に産生されると細胞はアポトーシスに陥る。NOによるアポトーシス誘導機構はDNA障害-p53を介する経路などいくつか云われているが、今だその詳細は明らかではない。今回我々は小胞体(ER)ストレス経路を介するNO依存性アポトーシスの新しい経路を発見した。マクロファージ系RAW細胞をNOで処理するとアポトーシスがおこる。このとき、DNA障害やp53の蓄積は認められず、DNA障害-p53経路以外の経路が働いていると考えられた。一方、ERストレスにより誘導され、アポトーシスに関与することが知られている転写因子CHOPが誘導されることを見い出した。RAW細胞やCOS-7細胞にCHOPを強制発現させるとアポトーシスがおこった。さらに、CHOPノックアウトマウスの腹腔マクロファージはNOによるアポトーシスに対して抵抗性を示した。次いでCHOPの上流を解析した。ER膜結合タンパクATF6は、ERストレスによって限定分解を受けて活性化され、転写因子としてERシャペロンやCHOPの誘導などに働く。NO誘導性アポトーシスにおいてCHOPの誘導に先立ってATF6の活性化が認められた。RAW細胞およびCOS-7細胞に活性型ATF6を強制発現するとアポトーシスをおこしたが、このアポトーシスはCHOPのdominant negative formの共発現によって抑制された。以上の結果より、NO誘導性アポトーシスにおいてATF6-CHOPを介する経路が働いていることが明らかになった。今後はCHOPより下流の経路を明らかにしたい。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Oyadomari, S. et al.: "Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum stress-mediated diabetes"J.Clin. Invest.. 109. 525-532 (2002)
[文献書誌] Gotoh, T. et al.: "Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP"J.Biol.Chem.. 277. 12343-12350 (2002)
[文献書誌] Abdul, K.Md.et al.: "Characterization and functional analysis of a heart-enriched DnaJ/Hsp40 homolog dj4/DjA4"Cell Stress Chaperones. 7. 156-166 (2002)
[文献書誌] Inoue, Y. et al.: "Defective ureagenesis in mice carrying a liver-specific disruption of hepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α). HNF4α regulates ornithine transcarbamylase in vivo"J.Biol.Chem.. 277. 25257-25265 (2002)
[文献書誌] Johnston, A.J. et al.: "Insertion and assembly of human Tom7 into the preprotein translocase complex of the outer mitochondrial membrane"J.Biol.Chem.. 277. 42197-42204 (2002)
[文献書誌] Terada, K. et al.: "Expression of Tom34 splicing isoforms in mouse testis and knockout of Tom34 in mice"J.Biochem.. (in press). (2003)
[文献書誌] Mori, M.: "Arginases, in "Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine" Vol. 5"John Wiley & Sons. 4 (2002)

2002 年度 実績報告書

一酸化窒素(NO)合成とNO依存性アポトーシスの制御

研究代表者

森 正敬 熊本大学, 医学部, 教授 (40009650)

研究成果

[文献書誌] Oyadomari, S. et al.: "Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum stress-mediated diabetes"J.Clin. Invest.. 109. 525-532 (2002)

[文献書誌] Gotoh, T. et al.: "Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP"J.Biol.Chem.. 277. 12343-12350 (2002)

[文献書誌] Abdul, K.Md.et al.: "Characterization and functional analysis of a heart-enriched DnaJ/Hsp40 homolog dj4/DjA4"Cell Stress Chaperones. 7. 156-166 (2002)

[文献書誌] Inoue, Y. et al.: "Defective ureagenesis in mice carrying a liver-specific disruption of hepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α). HNF4α regulates ornithine transcarbamylase in vivo"J.Biol.Chem.. 277. 25257-25265 (2002)

[文献書誌] Johnston, A.J. et al.: "Insertion and assembly of human Tom7 into the preprotein translocase complex of the outer mitochondrial membrane"J.Biol.Chem.. 277. 42197-42204 (2002)

[文献書誌] Terada, K. et al.: "Expression of Tom34 splicing isoforms in mouse testis and knockout of Tom34 in mice"J.Biochem.. (in press). (2003)

[文献書誌] Mori, M.: "Arginases, in "Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine" Vol. 5"John Wiley & Sons. 4 (2002)

2002 年度実績報告書

森正敬熊本大学, 医学部, 教授 (40009650)