2003 年度実績報告書

脂質メディエーターPTENの各種臓器における生理的・生化学的機能解析

研究課題

研究課題/領域番号	14370051
研究機関	秋田大学
研究代表者	鈴木聡秋田大学, 医学部, 教授 (10311565)
キーワード	PTEN / B細胞 / 皮膚 / ケラチノサイト / 生殖細胞
研究概要	種々の成長因子からの刺激はPI3Kを活性化し、PI3KはPIP2をPIP3に変換することによって下流のAktを活性化し、細胞増殖、アポトーシス抵抗性に働く。癌抑制遺伝子PTENはPIP3をその主な基質とし、この経路を負に制御する。PTEN欠損マウスは胎生早期に致死となることから、我々はPTENfloxマウスを作成し、B細胞、皮膚ケラチノサイト、生殖細胞における機能を解析した。 B細胞特異的PTEN欠損マウスはB1a細胞が増加し、自己抗体の産生が増強した。B2細胞では辺縁B細胞が増加し、濾胞性B細胞は減少していた。PTEN欠損細胞は増殖が亢進し、アポトーシス抵抗性で、細胞遊走性が亢進していた。生化学的にはAktの活性化を見た。また、免疫グロブリンのクラススイッチが障害され、これは組換酵素AIDの発現誘導の障害が示唆された。このようにPTENはB細胞の分化や恒常維持に必須な分子であることを明らかにした。ケラチノサイト特異的PTEN欠損マウスは皮膚上皮や角質層が肥厚、硬化し毛髪が彎曲していた。また毛嚢の形態形成が加速していた。マウスは食道の角質層も肥厚し、嚥下障害による栄養不良のために90%が3週以内に死亡した。離乳期を越えたマウスは長期生存したが、生後8.5ケ月までに全例腫瘍を形成し、化学発癌も加速した。PTENが欠損したケラチノサイトは増殖が亢進し、アポトーシス抵抗性で、PKBやMAPKの活性化が見られた。このようにPTENは皮膚の分化や腫瘍抑制に重要な分子であることを明らかにした。生殖細胞特異的PTEN欠損マウスでは、未分化な細胞のマーカーを持つ生殖細胞が増加すること、始原生殖細胞からのEG細胞の形成率が著しく高いことから、PTENの欠損は生殖細胞においても未分化性を維持させていることを見出した。また、おそらくこれら未分化性維持機構によって、全例奇形腫を呈することを見出した。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Suzuki A.et al.: "Critical roles of Pten in B cell homeostasis and immunoglobulin class switch recombination"JOURNAL of EXPERIMENTAL MEDICINE. 197(5). 657-667 (2003)
[文献書誌] Suzuki A.et al.: "Keratinocyte-specific Pten deficiency results in epidermal hyperplasia, accelerated hair follicle morphogenesis and tumor formation"CANCER RESEARCH. 63(3). 674-681 (2003)
[文献書誌] Kimura T et al.: "Conditional loss of PTEN leads to testicular teratoma and enhances embryonic germ cell production"DEVELOPMENT. 130(8). 1691-1700 (2003)
[文献書誌] Backman SA et al.: "Early onset of neoplasia in the prostate and skin of mice with tissue-specific deletion of Pten"PROC NATL ACAD SCI USA. 101(6). 1725-1730 (2004)
[文献書誌] Kishimoto H et al.: "Physiological Functions of PTEN in Mouse Tissues〜 Analysis of the tissue specific PTEN mutant mice〜"CELL STRUCTURE and FUNCTION. 28(1). 11-21 (2003)
[文献書誌] Suzuki A et al.: "Functional analysis of the tumour suppressor gene PTEN in murine B cells and keratinocytes"BIOCHEMICAL SOCIETY TRANSACTION. 32(2). 362-365 (2004)

2003 年度 実績報告書

脂質メディエーターPTENの各種臓器における生理的・生化学的機能解析

研究代表者

鈴木 聡 秋田大学, 医学部, 教授 (10311565)

研究成果

[文献書誌] Suzuki A.et al.: "Critical roles of Pten in B cell homeostasis and immunoglobulin class switch recombination"JOURNAL of EXPERIMENTAL MEDICINE. 197(5). 657-667 (2003)

[文献書誌] Suzuki A.et al.: "Keratinocyte-specific Pten deficiency results in epidermal hyperplasia, accelerated hair follicle morphogenesis and tumor formation"CANCER RESEARCH. 63(3). 674-681 (2003)

[文献書誌] Kimura T et al.: "Conditional loss of PTEN leads to testicular teratoma and enhances embryonic germ cell production"DEVELOPMENT. 130(8). 1691-1700 (2003)

[文献書誌] Backman SA et al.: "Early onset of neoplasia in the prostate and skin of mice with tissue-specific deletion of Pten"PROC NATL ACAD SCI USA. 101(6). 1725-1730 (2004)

[文献書誌] Kishimoto H et al.: "Physiological Functions of PTEN in Mouse Tissues〜 Analysis of the tissue specific PTEN mutant mice〜"CELL STRUCTURE and FUNCTION. 28(1). 11-21 (2003)

[文献書誌] Suzuki A et al.: "Functional analysis of the tumour suppressor gene PTEN in murine B cells and keratinocytes"BIOCHEMICAL SOCIETY TRANSACTION. 32(2). 362-365 (2004)

2003 年度実績報告書

鈴木聡秋田大学, 医学部, 教授 (10311565)