癌転移における膜型マトリックスメタロプロテアーゼの新規機能の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370053
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239)
• 研究分担者: 滝野 隆久 金沢大学, がん研究所, 助教授 (40322119)
• キーワード: MT1-MMP / テスティカン / N-Tes / KiSS-1 / 転移 / シンデカン / ルミカン / コラーゲン

研究概要

膜型マトリックスメタロプロテアーゼMT1-MMPは癌細胞表面に特異的に発現し癌の浸潤・転移に重要な役割を果たすと考えられるが、その機能については不明な点が多く、また従来の生化学的なアプローチではその解明は困難であった。我々はMT1-MMPの制御因子及び新規基質を同定する発現クローニング法を開発し、いくつかの分子を同定し、癌の浸潤・転移における機能を明らかにした。例えば、シンデカンー1の発現レベルは癌の悪性度と逆相関することが知られているが、我々はシンデカンー1の発現はコラーゲン上での細胞運動を抑制し、MT-MMPによりシンデカンー1の細胞外ドメインが切断されることにより運動性が亢進することを明らかにした。さらにMT-MMPの新規基質として癌転移抑制遺伝子産物KiSS-1を同定した。またMT-MMPはKiSS-1遺伝子にコードされるmetastinペプチドをも分解することを明らかにした。metastinはGタンパク共役型受容体と結合して細胞運動を負に制御することにより癌転移を抑制することが報告されているが、本研究では癌細胞の発現するMMPによりmetastinが分解されることを見い出し、MMP阻害剤とmetastinの併用は効率良く癌細胞の運動を抑制することを報告した。本研究で明かとなったMT1-MMPの新規機能は今後、MT1-MMPを分子標的とした癌治療法を開発する上で重要な知見となる。

研究成果

• [文献書誌] Takino T: "Tetraspanin CD63 promotes targeting and lysosomal proteolysis of membrane-type 1 matrix metalloproteinase"Biochem Biophys Res Commun.. 304. 160-166 (2003)
• [文献書誌] Takino T: "Cleavage of Metastasis Suppressor Gene Product KiSS-1 Protein/Metastin by Matrix Metalloproteinases"Oncogene. 63. 4617-4626 (2003)
• [文献書誌] Nakada M: "Testican 2 abrogates inhibition of membrane-type matrix metalloproteinases by other testican family proteins"Cancer Res.. 63. 3364-3369 (2003)
• [文献書誌] Takino T: "CrkI adapter protein modulates cell migration and invasion in glioblastoma"Cancer Res.. 63. 2335-2337 (2003)
• [文献書誌] Endo K: "Cleavage of Syndecan-1 by Membrane-Type Matrix Metalloproteinase-1 Stimulates Cell Migration"J.Biol.Chem.. 278. 40764-40770 (2003)
• [文献書誌] Takino T: "Membrane-Type 1 Matrix Metalloproteinase Regulates Collagen-dependent Mitogen-Activated Protein /Extracellular Signal-Related Kinase Activation and Cell Migration"Cancer Res.. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] 佐藤 博: "癌転移"日本臨床. 4 (2003)