受容体シグナル伝達異常に基づく悪性リンパ腫の診断と治療の分子基盤の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370067
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邉 俊樹 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (30182934)
• 研究分担者: 堀江 良一 北里大学, 医学部, 助教授 (80229228) ; 石田 尚臣 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80293447)
• キーワード: Hodgkin's Lymphoma / ALCL / CD30 / NF-kB / NPM-ALK / HTLV-1 / ATL / DNA methylation

研究概要

1)ホジキン病とALCL:
H-RS細胞の構成的NF-kB活性化が過剰発現CD30のリガンド非依存的シグナル伝達によること、その阻害によりアポトーシスが誘導されること(Horie et al. Oncogene 21, 2493, 2002)、H-RS細胞内ではTRAFタンパク質のシグナル依存的凝集が認められ、そこにIKK, NIK, IkBa等のシグナル伝達分子が局在することを明らかにして報告した(Am J Pathol 160, 1647, 2002)。更に、CD30のプロモーター内のマイクロサテライトの近傍にあるAP-1結合配列が、JunBを介して、マイクロサテライト配列の転写抑制活性に拮抗する事(Am J Pathol 163, 633, 2003)、H-RS細胞と同様にCD30過剰発現がみられるALCL細胞では、全くNF-kBの活性化が見られない。CD30シグナル伝達阻害にp80NpM-ALKが関与していること、その機構が、シャペロン分子であるNPMをリン酸化し、そのキナーゼ活性依存的にTRAF蛋白質とCD30の会合を阻害してNF-kBの活性化を抑制する事を見いだした(Hone et al., Cancer Cell, in press)。これらの結果は、CD30過剰発現の見られるT細胞性リンパ腫の新たな分類をもたらすものである。
2)ATL:
ATL細胞は、HTLV-1感染Tリンパ球が多段階発癌機構を介して腫瘍化したものと考えられる。この腫瘍化に関わるgenetic eventの実態を明らかにするため包括的なにアレイ解析を行った。クラスター解析の結果、ATLに特異的な遺伝子が67個、キャリア末梢血活性化Tリンパ球特異的遺伝子が44個、HTLV-1感染細胞株特異的遺伝子が24個、それぞれ同定されている(特許申請準備中、投稿準備中)。これらの情報に基づき、ATL発症の早期診断の系の開発を準備中である。

研究成果

• [文献書誌] Horie R, Watanabe M, Ishida T, et al.: "The NPM-ALK oncoprotein abrogates CD30 signaling and constitutive NF-kB activation in ALCL"Cancer Cell. (In press). (2004)
• [文献書誌] Habelhah H, Takahashi S. Cho SG, et al.: "Ubiquitination-dependent translocation of TRAF2 to the insoluble cellular fraction is required for its activation of JNK but not of p38 or NF-kB"EMBO Journal. 23. 322-332 (2004)
• [文献書誌] Ohsugi T, Yamaguchi K, Kumasaka T, et al.: "Rapid Tumor Death Model for Evaluation of New Therapeutic Agents for Adult T cell Leukemia"Laboratory Investigation. 84. 263-266 (2004)
• [文献書誌] Watanabe M, Ogawa Y, Ito K, et al.: "AP-1 mediated relief of repressive activity of the CD30 promoter microsatellite in Hodgkin and Reed-Sternberg cells"American Journal of Pathology. 163. 633-641 (2003)
• [文献書誌] Koiwa T, Hamano-Usami A, Ishida T, et al.: "5'-LTR-selective CpG methylation of latent HTLV-1 provirus in vitro and in vivo"Journal of Virology. 76. 9839-9397 (2002)
• [文献書誌] Horie R, Watanabe T, Ito K, et al.: "Cytoplasmic aggregation of TRAF2 and TRAF5 proteins in the H-RS cells"American Journal of Pathology. 160. 1647-1654 (2002)
• [文献書誌] Tobinai K, Watanabe T, Jaffe ES: "In Non-Hodgkin's Lymphoma, "HTLV-1-associated adult T-cell leukemia-lymphoma""Mauch PM, Armitage JO, Coiffier B, Dalla-Favera R, Harris NL, eds. Lippincott Williams & Wilkins. 856(295-305) (2004)