| 研究概要 |
肝組織再生時において、oval cell自身は、apoptosisに陥らずに増生し、周囲肝細胞にapoptosisを誘導するが、この分子機序は明らかでなかった。ラットに2-acetylaminofluorene(2-AAF)を与え、部分肝切除を行い、oval cellの増生を誘導した。このとき、肝細胞には、Caspase-3、Fas、Fas-L、Baxの発現を認めるが、oval cellには、これらの分子の発現を認めなかった。このことにより、oval cellが、周囲肝細胞にapoptosisを誘導し、自身が増生することを明らかにした(J Gastroenterol Hepato119(8):566-872,2004)。この動物モデルを利用して、2-acetylaminofluorene(2-AAF)投与前にDiethylnitrosamine(DEN)を与えて、肝細胞癌を誘発し、INF-alphaの、肝細胞癌進展抑制効果を明らかにした(Carcinogenesis 25(3):389-397,2004)。肝細胞の異化のひとつと考えられる、脂肪沈着は、糖尿病発症との関連も深く、脂肪沈着に関わる肝細胞高発現転写制御核蛋白やシグナル伝達物質は、肝細胞の分化、膵臓の内分泌細胞との分化の関係を考察するのにも重要と考える。われわれは、肝細胞のprotein kinase C・活性が、肝細胞の脂肪沈着に関係し、インスリン感受性に関係していることを明らかにした(J Clin Investigation 112:935-944,2003)。また、膵β細胞に細胞周期を負に制御するサイクリン依存性キナーゼ阻害因子_P27^<Kip1>が蓄積する事が、糖尿病となる過程で見られる膵β細胞不全に強く関与を示唆する論文を発表した(Nature Medicine 11(2):175-182,2005)。
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