| 研究課題/領域番号 |
14370073
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
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| 研究分担者 |
山岸 晋一朗 弘前大学, 医学部, 助手 (80301026)
黒滝 日出一 弘前大学, 医学部, 助教授 (40215108)
馬場 正之 弘前大学, 医学部, 助教授 (90106849)
和田 龍一 弘前大学, 医学部, 助手 (20260408)
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| キーワード | 糖尿病 / 細胞傷害機構 / 合併症 / 血管障害 / ニューロパチー / グリケーション / ポリオール代謝 / アルドース還元酵素 |
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| 研究概要 |
糖尿病性合併症の成因として、高血糖からの種々の代謝カスケードが組織細胞傷害を引き起こし、病変を形成することがいわれている。しかしながら、特徴的な病変がいかなる代謝過程から形成されるのかは知られていない。今回の研究では、代謝カスケードとして重要と考えられている。ポリオール代謝、グリケーションの2つに焦点をあて、それぞれ、ポリオール代謝の主要酵素であるアルドース還元酵素(AR)を過剰発現するトランスジェニックマウス(AR-Tg)、グリケーションの最終産物である後期糖化生成物(AGE)の受容体(RAGE)を過剰発現するトランスジェニックマウス(RAGE-Tg)をまず作成した。これらのマウスで高血糖状態下でヒト糖尿病類似の病変が惹起されるかを、形態学的、生化学的、生理学的に検討を加え、同時にそれぞれの阻害薬であるAR阻害薬(ARI)およびアミノグアニジン(AG)あるいはOPBを投与し、予防あるいは治療が可能であるかを検討した。結果として、AR-Tgは糖尿病期間8〜12週で、対照マウスに比して末梢神経、腎いずれでも高度のポリオール蓄積とともにより強い神経線維萎縮や腎糸球体腫大などの変化をみた。この過程にはNa, K-ATPase低下、PKC異常が関与し、とくに神経と血管ではPKC変化が低下、上昇と乖離した結果を示し、異なった機構が合併症病変成立に働いていることが明らかとなった。一方、RAGEマウスの検討では糖尿病状態で腎糸球体での強いメサンギウム領域増加がみられ、神経変化も強い傾向を示した。現在、これらのマウスについて生化学的、生理学的変化をさらに検索中である。AR阻害薬、AG, OPBいずれもこれらの病変を抑制する所見を認め、今後より有効な作用を有するものを検討する予定である。
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