| 研究課題/領域番号 |
14370073
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
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| 研究分担者 |
和田 龍一 弘前大学, 医学部, 助教授 (20260408)
水上 浩哉 弘前大学, 医学部, 助手 (00374819)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2005
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| キーワード | ポリオール代謝 / アルドース還元酵素 / グリケーション / AGE / RAGE / 糖尿病 / 末梢神経障害 / 標的治療 |
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| 研究概要 |
糖尿病合併症の成因を明確にし、有効な標的治療の道を探索する目的から、ポリオール代謝の律速酵素であるアルドース還元酵素(AR)を高発現するトランスジェニックマウス(Tg)、発現しないノックアウトマウス(KO)を用い、一方ではAGE受容体のRAGEを血管内皮に過剰発現するトランスジェニックマウス(RAGE-Tg)を用いて、糖尿病での血管、神経変化について検討した。まず、AR-Tgを糖尿病にすることにより、血管組織では細胞内シグナル異常としてProtein Kinase C(PKC)活性亢進が起こり、その結果血管機能異常が起こることが示された。このPKC活性亢進はPKCβ蛋白の膜での活性化によるものであった。これに対し、末梢神経組織では、PKC活性は逆に低下し、同時に神経細胞膜でのPKCα蛋白の発現低下によるものであった。また、神経ではPKC変化と連動し、Na, K-ATPase活性低下や神経節でのCGRPやSubstanceP発現減少を伴い、糖尿病でみられる神経障害の状態を模した。一方、AR-KOでは中等度の糖尿病状態ではこれらの変化はみられず、AR発現が糖尿病での合併症病変発現に中枢的役割をもつことが示された。特異的AR阻害薬を糖尿病AR-Tgに投与することにより合併症病変は予防され、標的治療が可能であることが示された。しかしながら、高度の高血糖ではAR-KOにおいても神経・血管異常がみられ、他の系の作動も合併症に関与することが明らかとなった。そこで、RAGE-Tgを糖尿病にし、対照と比較検討した結果、やはり高度の高血糖状態で血管機能異常が惹起され、さらに神経機能異常を加重して障害することが明らかとなった。これらの結果から、糖尿病での高血糖からポリオール代謝やグリケーションそれぞれがそれぞれ、独立して関与しており、高度の高血糖では複数の標的治療が必要となることが示された。
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