多発性消化管ストローマ細胞腫瘍(GIST)家系の検索

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370076
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 兵庫医科大学 (2004); 大阪大学 (2002-2003)
• 研究代表者: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: GIST / 家族性多発性GIST / モデルマウス / ノックインマウス / イマチニブ / c-kit遺伝子 / PDGFレセプターアルファ / von Recklinghausen病

研究概要

体細胞レベルでのc-kit遺伝子の突然変異は散発性のGIST(Gastrointestinal stromal tumor)を発生させ、germlineでのc-kit遺伝子突然変異は家族性多発性GISTを発生させる。これまでに傍細胞膜領域とチロシンキナーゼ領域Iでの突然変異が報告されているが、新たにチロシンキナーゼ領域IIにおける遺伝子異常を見つけたので、まずこれについて解析した。この遺伝子異常は、KITのチロシンキナーゼ活性を恒常的に活性化させるもので、機能獲得性の突然変異であることがわかった。また、他の家族性多発性GIST家系と同様に、患者にはカハールの介在細胞(Interstitial cell of Cajal ; ICC)のびまん性増殖もみられた。
家族性多発性GISTに関する研究として、これらの患者に見られるICCのびまん性増殖のクロナリティーを調べ、この病変がpolyclonalな細胞から構成される過形成であることを示した。また、チロシンキナーゼ領域IIの突然変異は、選択的チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブによる抑制が不十分で、下流のシグナル伝達物質のリン酸化の抑制も弱いことを明らかにした。
またGISTに関連する研究として、c-kit遺伝子に突然変異を持たないGISTの約半数に傍細胞膜領域またはチロシンキナーゼ領域IIのPDGFレセプターアルファの機能獲得性突然変異をみつけた。イマチニブは前者の突然変異を効率的に抑制し、後者の突然変異は十分に抑制しないことを示した。また、イマチニブ耐性となった再増殖GIST病巣には、原発巣にみられるc-kit遺伝子変異に加え、イマチニブ耐性の原因と考えられる新たなc-kit遺伝子の突然変異が存在することを明らかにした。さらに、von Recklinghausen病でみられる多発GISTでは、腫瘍にc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が見られないことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Late resistance to imatinib therapy associated with a second KIT mutation in metastatic gastrointestinal stromal tumour. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wakai T, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 90 ページ: 2059-2061
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours of neurofibromatosis type I patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: J Pathol 202 ページ: 80-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Different inhibitory effect of Imatinib on phosphorylation of MAPK and Akt, and cell proliferation in cells expressing different types of mutant PDGF receptor alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi A, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 111 ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Late resistance to imatinib therapy associated with a second KIT mutation in metastatic gastrointestinal stromal tumour. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wakai T, Kanda T, Hirota S, Ohashi A, Shirai Y, Hatakeyama K
  • 雑誌名: Br J Cancer 90 ページ: 2059-2061
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours of neurofibromatosis type I patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Hirota S, Isozaki K, Ohashi A, Nishida T, Kitamura Y, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Pathol 202 ページ: 80-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Different inhibitory effect of Imatinib on phosphorylation of MAPK and Akt, and cell proliferation in cells expressing different types of mutant PDGF receptor alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi A, Kinoshita K, Isozaki K, Nishida T, Shinomura Y, Kitamura Y, Hirota S
  • 雑誌名: Int J Cancer 111 ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 125 ページ: 660-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Familial gastrointestinial stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 122 ページ: 1493-1499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, Ohashi A, Nishida T, Isozaki K, Kinoshita K, Shinomura Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gastroenterology 125 ページ: 660-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration biopsy in follow-up patients with gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Isozaki K, Tsutsui S, Kitamura S, Hiraoka S, Watabe K, Nakahara M, Nagasawa Y, Kiyohara T, Miyazaki Y, Hirota S, Nishida T, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 15 ページ: 1189-1193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Imatinib inhibits various types of activating mutant KIT found in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Isozaki K, Kinoshita K, Ohashi A, Shinomura Y, Matsuzawa Y, Kitamura Y, Hirota S
  • 雑誌名: Int J Cancer 105 ページ: 130-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] C-kit gene mutation at exon 17 or 13 is very rare in sporadic gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Isozaki K, Hirota S, Nishida T, Chen H, Nakahara M, Nagasawa Y, Ohashi A, Shinomura Y, Kitamura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 18 ページ: 147-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumours. (2002)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Gut 51 ページ: 793-796
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Improvement of psoriasis during imatinib therapy in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumour. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa S, Fujimoto H, Ko S, Hirota S, Kitamura Y
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 147 ページ: 406-407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumours. (2002)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Hirota S, Isozaki K, Sun H, Ohashi A, Kinoshita K, O'Brien P, Kapusta L, Dardick I, Obayashi T, Okazaki T, Shinomura Y, Matsuzawa Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gut. 51 ページ: 793-796
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Familial gastrointestinial stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, Nishida T, Isozaki K, Taniguchi M, Nishikawa K, Ohashi A, Takabayashi A, Obayashi T, Okuno T, Kinoshita K, Chen H, Shinomura Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gastroenterology 122 ページ: 1493-1499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Gastrointestinal stromal tumor(GIST) : From Pathology to Molecular target therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, et al.
  • 総ページ数: 176
  • 出版者: Japan Scientific Societies Press, Tokyo, and Karger, Basel
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より