IL-18で誘導されるTh2免疫応答の誘導と線虫感染防御との関係に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370086
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171)
• 研究分担者: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350) ; 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914) ; 安田 好文 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (50333539)
• キーワード: IL-18 / 寄生虫感染 / ヴェネズエラ糞線虫 / 粘膜型肥満細胞 / Th2サイトカイン

研究概要

我々は平成14年度IL-18+IL-2の生体内投与によってIL-3,IL-4,IL-9,IL-13産生を誘導し、小腸粘膜に活性化MMCを誘導することでヴェネズエラ糞線虫(Sv)成虫の排虫を促進することを報告してきた。平成15年度IL-18+IL-2によるMMC誘導機序を、各種遺伝子欠損(KO)マウスを用いて検討した。更に内因性IL-18によるSv感染防御機構を検討する目的で、IL-18KOマウスにSv幼虫を感染させ、排虫機能を検討した。我々はIL-18の生体内投与による小腸粘膜におけるMMCの誘導と、線虫に対する防御作用(排虫促進能)を検討した。
【結果】1.CD4^+T細胞を除去した野生型マウス(wt)とT細胞とB細胞を欠損するRag2KOではIL-18+IL-2によるMMCの集積とmMCP-1値の増加は認められなかった。一方IL-4,IL-13の細胞内シグナル伝達に必須のSTAT6を欠損したマウスSTAT6KOはwtと同様のMMCの集積とmMCP-1値の増加が認められた。2.IL-3又はIL-9単独生体内投与ではMMCの増加を認めないが、IL-3+IL-9同時投与によって増加を認めた。しかしIL-18+IL-2によって誘導されるそれの約1/10と低値であった。3.IL-18+IL-2を前投与したコントロールマウスではMMCが誘導され、Sv成虫の接着侵入が著しく阻害されていたが、マスト細胞を欠損するW/W^vではMMCは誘導されずSv成虫は排虫されなかった。4.SvL3感染wtは経時的に血清IL-18産生が増加した。5.IL-18KOはwtに比較して感染後7日目におけるmMCP-1値は低値を示し、排虫が遅れた(wt:12日;IL-18KO:16日)。6:SvL3感染STAT6KOはTh2反応を誘導できないが、血清IL-18産生の増加とMMC誘導が認められ、最終的には感染後24日目にSvを排虫した。
【考察】IL-18の生体内投与は機能的なMMCを誘導する事によって線虫感染防御に働くことが明らかになった。その機序はIL-18+IL-2によってCD4^+T細胞から産生されるIL-4/IL-13は関与せず、IL-3/IL-9とそれ以外の因子がMMCの誘導に関与することが示唆された。更に自然感染においても、内因性IL-18はIL-4/IL-13非依存的にMMCを誘導しSv感染防御機構に関与していることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Sugimoto, T., Yoshimoto, T., et al.: "Interleukin 18 acts on memory T helper cells type 1 to induce airway inflammation and hyperresponsiveness in a naive host mouse."J.Exp.Med.. 199(4). 535-545 (2004)
• [文献書誌] Yoshimoto T., Min, B., et al.: "Non-redundant roles for CD1d-restricted NKT cells and conventional CD4^+ T cells in the induction of IglE antibodies in response to IL-18 treatment of mice."J.Exp.Med.. 197. 997-1005 (2003)
• [文献書誌] 善本知広, 中西憲司: "アトピー性皮膚炎とサイトカイン"Annual Review 免疫 2004. 139-150 (2003)
• [文献書誌] Fujimori, Y., Yoshimoto, T., et al.: "Increased expression of interleukin-18 receptor on T lymphocytes in patients with acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation."J.Interferon.Cytokine.Res.. 22. 751-754 (2003)
• [文献書誌] 善本知広, 中西憲司: "寄生虫感染症と免疫"内科. 91. 341-344 (2003)
• [文献書誌] 善本知広: "新しいアトピーの概念:IL-18による自然型アトピーの誘導"兵医大医会誌(Acta Med.Hyogo). 28. 139-150 (2003)
• [文献書誌] Tsutsui, H., Yoshimoto, T.: "Cytokine Knockouts"Human Press, Totowa, New Jersey. 471 (2003)