TNF/TNF受容体ファミリー分子の生理的・病理的機能の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370117
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
• キーワード: TRAIL / FasL / TWEAK / Fn14 / OX40 / CD30 / RANK

研究概要

(1)マウスTRAILに対する中和抗体及びTRAIL欠損マウスを用いて、腫瘍の肝転移の内在性抑制因子としてTRAILが重要であることを示した。
(2)ヒト抹消血単核球を移入したscidマウスにHIVを感染し、ヒトTRAILに対する中和抗体を用いてTRAILがHIV感染による脳内ニューロンのアポトーシスに関与することを示した。
(3)サルFasL遺伝子を新たに同定し、その産物とヒトFasLに対する抗体を用いてサルFasLのELISA定量系を確立した。
(4)マウスの慢性腸炎モデルにおいて、FasLに対する中和抗体の投与が下痢や体重減少といった臨床症状を改善することを見い出した。
(5)新たに見い出されたTWEAK受容体(Fn14)に対する抗体を作製し、種々の腫瘍細胞に対するTWEAKの細胞死誘導は全てFn14を介することを示した。
(6)新たにマウスTWEAKに対する中和抗体を作製し、TWEAKがマクロファージによる腫瘍細胞傷害に働くことを示した。また、マウスFn14に対する抗体も樹立し、その発現と機能を明らかにした。
(7)マウスの骨髄移植モデルにOXリガンド(OX40L)に対する中和抗体を投与し、OX40LがGVHDの成立に深く関与することを示した。
(8)マウスの異系心移植モデルにOX40Lに対する中和抗体を投与し、OX40LがCD28非依存性の拒絶に関わることを示した。
(9)マウスの喘息モデルにOX40Lに対する中和抗体を投与し、OX40Lが喘息を惹起するTh2細胞の誘導に働くことを示した。
(10)マウスの慢性腸炎モデルにOX40Lに対する中和抗体を投与し、抗TNF抗体と相加的な治療効果があることを示した。
(11)マウスのI型糖尿病モデルにCD30リガンド(CD30L)に対する中和抗体を投与し、CD30Lが発症に深く関与することを示した。
(12)DNAやウィルスワクチンによる抗原特異的なT細胞応答誘導において、RANKリガンド(RANKL)の発現ベクターが強いアジュバンド活性を有することを見い出した。

研究成果

• [文献書誌] Seki, N.: "TRAIL-mediated apoptosis is an important endogeneous mechanism ofrresistance to liver metastases in murine renal cancer."Cancer Res. 63. 207-213 (2003)
• [文献書誌] Miura, Y.: "TRAIL induces neuronal death in a murine model of HIV central nervous system infection."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 2777-2782 (2003)
• [文献書誌] Kirii, Y.: "Molecular cloning, functional characterization, and enzyme-linked immunosolbent assay of cynomolgus monkey Fas ligand."J.Immunol.Methods. 278. 201-209 (2003)
• [文献書誌] Dan, N.: "Amelirating effect of anti-Fas ligand mAb on wasting disease in murine model of chronic colitis."Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.. 285. 754-760 (2003)
• [文献書誌] Nakayama, M.: "Fn14 mediates multiple pathways of TWEAK-induced cell death."J.Immunol.. 170. 341-348 (2003)
• [文献書誌] Nakayama, M.: "Chracterization of murine TWEAK and its receptor (Fn14) by monoclonal antibodies."Biochem.Bioph.Res.Comm.. 306. 819-825 (2003)
• [文献書誌] Blazar, B.R.: "Ligation of 0X40(CD134) regulates grafi-versus-host disease(GVHD) and graft rejection in allogeneic done marrow transplant (BMT) recipients."Blood. 101. 3741-3748 (2003)
• [文献書誌] Yuan, X.: "Role of CD134-CD134 ligand costimulatory pathway in atloimmune response in vivo."J.Immunol. 170. 2949-2955 (2003)
• [文献書誌] Hoshino, A.: "Critical role for OX40 ligand in the development of pathogenic Th2 cells in a murine model of asthma."Eur.J.Immunol. 33. 861-869 (2003)
• [文献書誌] Totsuka, T.: "Therapeutic effect of anti-OX40L and anti-TNF mAbs in a murine model of chronic colitis."Am.J.Physiol-Gastrointest. Liver Physiol. 284. 595-603 (2003)
• [文献書誌] Chakrabarty, S.: "Critical roles of CD30/CD30L interaction in murine autoimmune diabetes."Clin.Exp. Immunol.. 133. 318-325 (2003)
• [文献書誌] Miyahira, Y.: "A potent adjuvant effect of RANK ligand gene for inducing antigen-specific CD8+T cell response by DNA and viral vector vaccination"J.Immunol. 171. 6344-6348 (2003)