研究概要 |
2,4-dichlorophenoxyacetic acid(2,4-D)を投与したmale miceにおいて、(1)serum and testicular testosterone levelsの低下(2)精細管上皮組織の障害(3)Sertoli cellsの空胞化が生じることが発見された。peroxisome proliferator-activated receptor α(PPARα)knockout miceではtestosterone levelの更なる低下は認められず、これらの病理的変化は軽微であった。よって、これらの変化は主にPPARαのactivationを介して生じるものと判断された。これらの現象の機構解明のため、Leydig cellsにおけるcholesterol量の変化および(a)cholesterolの取り込み(b)cholesterol de novo synthesis,そして(c)testosterone synthesisに関わる主なproteinsの発現について解析した。2,4-D投与により、testosteron合成能力それ自体はあまり変化しないが、precursorであるchoelsterol量の減少がtestosterone合成量の低下を生じ、そのことがseminiferous epithelimやSerotoli cellにおける病理的変化の主な原因のひとつであると判断された。野生型および芳香族炭化水素所様態(AhR)ノックアウトマウスを用いて、ペンタクロロフェノール(PCP)による甲状腺ホルモン(T4)の低下のメカニズムを解析した。野生型マウスにおいてAhR-mRNAはPCPにより増加したが、ノックアウトマウスでは増加は認められず、PCPがAhRに配位することが明らかとなった。PCPは野生型マウス肝のUGT-グルクロン酸抱合酵素(UGT)1A1と,1A6のmRNAを増大させた。さらにUGT1A1の基質として、ビリルビンを、1A6の基質として1-ナフトールを用いて酵素活性を測定したところ、1-ナフトールの活性はPCP投与により増大していることが判明した。AhRノックアウトマウスではmRNAでも酵素活性でも野生型マウスのような現象は観察されなかった。これらの結果から、PCPはAhRを介してUGT1A6を誘導することが明らかとなった。予想に反して、PCPは全遺伝子型マウス(野生型、AhRノックアウトマウス)においてT4を減少させた。PCPの甲状腺への作用にAhRが関与していないことが判明した。
|