自己免疫疾患におけるT細胞のエピトープ・スプレディング仮説に対する反証

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370161
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 一彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)
• 研究分担者: 駒形 嘉紀 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60281995) ; 三崎 義堅 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60219615)
• キーワード: 自己免疫 / エピトープ / T細胞 / T細胞レセプター / 病態形成性T細胞

研究概要

本研究では、自己免疫疾患の完成期にもT細胞に関してエピトープ・スプレデイングの現象が働いているのか、それとも限られたエピトープに関するT細胞クローンが病態形成に関わっているかを明らかにすることを目的とした。すなわち複数の自然発症自己免疫疾患モデルマウスにおいて、経時的に集積T細胞クローンの数が減少し、異なる病変間で同一のT細胞クローンが集積することを確認すると同時に、それらの集積T細胞クローンの細胞表面マーカーや産生サイトカインなどの性状を明らかにし病態形成性のあることを推定した上で、このように同定した代表的なクローンについて、試験管内でその抗原特異性と機能を再構築した上で最終的に病態形成性があることを示すことを目的とした。
平成15年には、前年度の成果をもとに、NZB/W F1マウスの腎炎病変から、単一浮遊細胞を作成し、その一つの細胞からcDNAライブラリーを構築し、T細胞レセプター遺伝子のα、β鎖のcDNAを採取した。これを、もとの病変に集積しているクローン由来であることを確認の後、そのcDNAライブラリーの中に発現しているサイトカインを探索したところ、インターフェロンγのメッセージが確認された。従って病態形成に関わるT細胞クローンであることが強く示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Yamada R.et al.: "Peptidylarginine deiminase type4 : identification of a rheumatoid arthritis-susceptible gene."Trends Mol Med.. 9. 503-508 (2003)
• [文献書誌] Suzuki K.et al.: "High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis."Scand J Rheumatol.. 32. 197-204 (2003)
• [文献書誌] Tokuhiro S.et al.: "An intronic SNP in a RUNX1 binding site of SLC22A4, encoding an organic cation transporter, is associated with rheumatoid arthritis."Nature Genet.. 35. 341-348 (2003)
• [文献書誌] Tahara H.et al.: "Reconstitution of CD8^+ T cells by retroviral transfer of the TCR αβ-chain genes isolated from a clonally expanded P815-infiltrating lymphocyte."J Immunol.. 171. 2154-2160 (2003)
• [文献書誌] Suzuki A.et al.: "Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis."Nature Genet.. 34. 395-402 (2003)
• [文献書誌] Sekiya T.et al.: "Variations in the human Th2-specific chemokine TARC gene."Immunogenetics. 54. 742-745 (2003)