NKT細胞の新規合成糖脂質リガンドによる自己免疫疾患治療の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370169
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 三宅 幸子 国立精神・神経センター, 神経研究所・免疫研究部, 室長 (50266045)
• 研究分担者: 山村 隆 国立精神・神経センター, 神経研究所・免疫研究部, 部長 (90231670)
• キーワード: 自己免疫疾患 / NKT細胞 / 糖脂質リガンド

研究概要

1.CIAにおけるOCHの治療効果の検討:OCHは、DBA1J, C57BL6に誘導したコラーゲン関節炎を抑制した。Autoimmune-proneで、NKT細胞の減少があり、ヒト自己免疫疾患患者と類似点のあるSJLマウスに誘導された関節炎も著明に抑制した。SJLマウスでは、関節炎発症後もOCHの治療効果がみられ、治療薬として期待できると思われる。病理学的にも、OCHは関節炎を抑制し、細胞浸潤、軟骨・骨破壊を抑制した。また、血清中の抗コラーゲン抗体のアイソタイプは、IgG1/IgG2a比が増加しており、タイプIIコラーゲンに対する反応がTh2に偏倚していると考えられた。また、IL-4,II-10の中和抗体で、OCHの関節炎抑制効果が消失することから、NKT細胞から産生されるこれらのサイトカインが関節炎抑制に重要であると考えられた。
2.NODマウスにおけるOCHの治療効果の検討:OCH投与により、糖尿病発症は、著明に抑制された。病理学的所見から、膵島炎も著明に抑制されていた。血清中の抗GAD(膵島抗原)抗体のアイソタイプは、IgG1/IgG2a比が増加しており、GADに対する反応がTh2に偏倚していると考えられた。
3.ループスモデルマウスにおけるOCHの治療効果の検討:ループスモデルとして、NEZB/WF1マウスを用いOCHの腎炎に対する影響を現在検討中である。
4.新規合成糖脂質リガンドの検索とそのNKT細胞刺激作用の検討:現在、多くの合成糖脂質リガンドをスクリーニング中である。スフィンゴシン鎖の短縮体は、OCHと同様の効果を持つ化合物が数個得られた。また、脂肪鎖の短縮体も、マウスの脾臓細胞の反応ではOCHと類似していたが、ヒトのNKT細胞クローンを用いると、OCHと比較してIFN-γの産生が著明であることから、ヒトではTh2サイトカインの選択的産生が期待できないことが分かった。今後さらに新しい合成糖脂質について検討を行う予定である。

研究成果

• [文献書誌] Rao N, Miyake S, ReddiAL, Douillard P, Ghosh AK, Dodge IL, Zhou P, Fernandes ND, Band H.: "Negative regulation of Lck by Cbl ubiquitin ligase"Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 99. 3794-3799 (2002)
• [文献書誌] Araki M, Kondo T, Gumperq JE, Brenner MB, Miyake S, Yamamura T.: "Th2 Bias of CD4^+ Natural Killer T Cells Derived from Multiple Sclerosis in Remission"Int. Immunol.. 15. 279-288 (2003)
• [文献書誌] Miyamoto K, Miyake S, Schachner M, Yamamura T: "Heterozygous null mutation of myelin protein zero (PO) enhances susceptibility to autoimmune neuritis targeting PO peptide"Eur. J. Immunol.. 33. 656-665 (2003)
• [文献書誌] Yamamura T, Miyamoto K, Illes Z, Pal E, Araki M, Miyake S: "Synthetic glycolipids as potential therapeutics for autoimmune disease"Curr. Topics. Med. Chem.. (in press).