低酸素適反応を標的とした膵癌治療の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370170
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 正伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (80241321)
• 研究分担者: 小林 隆彦 北海道大学, 医学部附属病院, 講師 (80333607) ; 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教授 (20162802)
• キーワード: Hypoxin / HIF-1 / アポトーシス / 血管新生 / 転移 / AMF / adrenomedullin

研究概要

正常酸素分圧下でHIF-1αを発現している大部分の膵癌細胞株がアポトーシス抵抗性であることを見出しており(Cancer Res.,2001)、膵癌細胞が他の固形癌と比較して低酸素や低栄養に低抗性であり、血管が少ない状況でも増殖できることを示している。そこで申請者は、膵癌が隣接臓器などへの浸潤頻度が高く、早期から肝転移を認めるなど、浸潤・転移能の高い原因を明らかにするためにDNA microarrayにて低酸素下で発現亢進する転移関連遺伝子を探索した。
その結果、Liottaらによって見出されいたautocrine motility factor (AMF)やMMP-9、5T4 onco-fetal proteinが低酸素下で発現亢進する遺伝子であることを見出した。これらの遺伝子のうちautocrine motility factorについては、各種の癌細胞において低酸素下で誘導されそれらの癌細胞の運動能を亢進させることを報告した(Br J cancer,2002)。またdominant negative HIF-1α遺伝子導入膵癌細胞株ではAMFの発現亢進が完全に抑制され、運動能も抑制された。これらの結果はdominant negative HIF-1αの有用性を示唆する。また申請者は、低酸素下で誘導される新しい血管新生因子adrenomedullinを見出し、adrenomedullin antagonistにて腫瘍増殖を完全に抑制できることを報告した(Oncogene,2003)。
これらの事実は、膵癌細胞のアポトーシス耐性や転移においてHIF-1蛋白が重要な役割を果たしていることを示唆する。またHIF-1の機能を抑制することによって癌組織の増殖や転移を抑制し、抗癌剤の効果増強が得られる可能性が考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki S: "Autocrine production of epithelial cell-derived neutrophil attractant-78 (ENA-78) induced by G-CSF in neutrophils"Blood. 99. 1863-1865 (2002)
• [文献書誌] Niizeki H: "Hypoxia enhances the expression of autocrine motility factor and the motility of human pancreatic cancer cells"Br J Cancer. 86. 1914-1919 (2002)
• [文献書誌] 小林正伸: "HIF-1(解説)"生化学. 74. 492 (2002)
• [文献書誌] Wang J: "MyD88 is involved in signaling pathway for Taxol-induced apoptosis and TNF-α expression in human myelomonocytic cells"Br J. Haematol.. 118. 638-645 (2002)
• [文献書誌] Zhao W: "Suppression of in vivo tumorigenicity of rat hepatoma cell line KDH-8 cells by soluble TGF-beta receptor type II"Cancer Immunol. Immunother.. 51. 381-388 (2002)
• [文献書誌] Masauji N: "Mean fluorescence intensity (MFI) of CD11b on CD34-positive (CD34+) cells derived from granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) mobilized peripheral blood (PB) correlate conversely with the total amount of harvested CD34+ cells"Ann Heamatol.. 81. 183-184 (2002)
• [文献書誌] Suzuki S: "Autocrine production of epithelial cell-derived neutrophil attractant-78 (ENA-78) induced by G-CSF in neutrophils"Blood. 99. 1863-1865 (2002)
• [文献書誌] Niizeki H: "Hypoxia enhances the expression of autocrine motility factor and the motility of human pancreatic cancer cells"Br J Cancer. 86. 1914-1919 (2002)
• [文献書誌] 小林正伸: "HIF-1(解説)"生化学. 74. 492 (2002)
• [文献書誌] Wang J: "MyD88 is involved in signaling pathway for Taxol-induced apoptosis and TNF-α expression in human myelomonocytic cells"Br J. Haematol. 118. 638-645 (2002)
• [文献書誌] Zhao W: "Suppression of in vivo tumorigenicity of rat hepatoma cell line KDH-8 cells by soluble TGF-beta receptor type II"Cancer Immunol. Immunother.. 51. 381-388 (2002)
• [文献書誌] Masauji N: "Mean fluorescence intensity (MFI) of CD11b on CD34-positive (CD34+) cells derived from granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) mobilized peripheral blood (PB) correlate conversely with the total amount of harvested CD34+ cells"Ann Heamatol.. 81. 483-484 (2002)