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2004 年度 実績報告書

ヘリコバクター・ピロリ菌感染による胃病変発症の分子機構-胃細胞内へのピロリ菌CagA蛋白移行と細胞機能の撹乱-

研究課題

研究課題/領域番号 14370171
研究機関北海道大学

研究代表者

畠山 昌則  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40189551)

研究分担者 浅香 正博  北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10113507)
東 健  神戸大学, 医学部, 教授 (60221040)
キーワードヘリコバクター・ピロリ菌 / CagA / トランスジェニックマウス / 胃癌 / ESXR1 / K-ras / 転写制御 / 遺伝子治療
研究概要

ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)菌の持続感染は慢性胃炎および消化性潰瘍発症に深く関わる。なかでもCagA蛋白を産生するピロリ菌は強い萎縮性胃炎を惹起することが知られ、疫学的研究から胃癌との関連が強く示唆されている。ピロリ菌由来発癌因子としてのCagAの役割を個体レベルで明らかにするため、cagA遺伝子トランスジェニックマウス作製を進めた。マウス個体におけるcagA遺伝子発現のためのプロモーターとして、広汎な体細胞における高レベルの遺伝子発現が期待されるSV40プロモーターならびに胃上皮細胞での特異的な遺伝子発現が期待されるプロトンポンプ(Na^+-K^+ ATPase)遺伝子プロモーターを用い、CagAを全身性あるいは胃粘膜上皮細胞(壁細胞)特異的に発現するトランスジェニックマウスの作成に成功した。現在、樹立したcagAトランスジェニックマウスを用いて全身病変・消化管病変、特に胃における増殖性病変の有無を経時的に検討しており、今後、細胞癌化におけるCagAの役割をin vivoで明らかにする予定である。一方、胃癌発症には、複数の細胞内癌遺伝子、癌抑制遺伝子の遺伝的変化が不可欠と考えられ、中でもSHP-2の下流標的のひとつであるRasは胃癌を含む多数のヒト癌での異常活性化が知られている。このRasの持続的活性化は癌細胞の形質維持に必須であり、Rasの不活化を標的とする分子標的治療は癌治療に革新的な進展をもたらすことが考えられる。本年度の研究から、我々が新規ホメオドメイン蛋白として単離したESXR1が、ヒト癌で最も高頻度に機能獲得型変異が認められるk-ras遺伝子の転写活性化を特異的に抑制することを明らかにした。ESXR1の異所性発現により、k-ras変異をもつヒト癌の増殖が強く抑制されることが示された。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (14件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA provokes Ras-independent morphogenetic response through targeting SHP-2.2004

    • 著者名/発表者名
      Higashi, H.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 17205-17216

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Conditional gene silencing utilizing the lac repressor reveals a role of SHP-2 in cagA-positive Helicobacter pylori pathogenicity.2004

    • 著者名/発表者名
      Higuchi, M.
    • 雑誌名

      Cancer Science 95

      ページ: 442-447

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Meta-analysis of the relationship between CagA seropositivity and gastric cancer.2004

    • 著者名/発表者名
      Azuma, T.
    • 雑誌名

      Gastroenterology 126

      ページ: 1926-1927

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] The paired-like homeodomain protein ESXR1 possesses a cleavable C-terminal region that inhibits cyclin degradation.2004

    • 著者名/発表者名
      Ozawa, H.
    • 雑誌名

      Oncogene 23

      ページ: 6590-6602

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Regulation of human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) budding by ubiquitin ligase Nedd4.2004

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, A.
    • 雑誌名

      Microbes Infect 6

      ページ: 150-156

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Association between diversity in the Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase binding site of Helicobacter pylori CagA protein and gastric atrophy and cancer.2004

    • 著者名/発表者名
      Azuma, T.
    • 雑誌名

      J.Infect.Dis. 189

      ページ: 820-827

  • [雑誌論文] The diversity of vacA and cagA genes of Helicobacter pylori in East Asia.2004

    • 著者名/発表者名
      Zhou, W.
    • 雑誌名

      FEMS Immunol.Med.Microbiol. 40

      ページ: 81-87

  • [雑誌論文] Distinct diversity of the cag pathogenicity island of Helicobacter pylori in Japan.2004

    • 著者名/発表者名
      Azuma T.
    • 雑誌名

      J.Clin.Microbiol. 42

      ページ: 2508-2517

  • [雑誌論文] Oncogenic mechanisms of Helicobacter pylori CagA protein.2004

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama, M.
    • 雑誌名

      Nature Rev.Cancer 4

      ページ: 688-694

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori causes gastric cancer by hijacking cell growth signaling.2004

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama, M.
    • 雑誌名

      Discovery Medicine 4

      ページ: 476-481

  • [雑誌論文] ヘリコバクター・ピロリ病原因子CagAと胃がん2004

    • 著者名/発表者名
      畠山 昌則
    • 雑誌名

      血液・腫瘍科 48

      ページ: 235-242

  • [雑誌論文] ヘリコバクター・ピロリCagAによるSHP-2の脱制御2004

    • 著者名/発表者名
      東 秀明
    • 雑誌名

      細胞工学 23

      ページ: 551-555

  • [雑誌論文] 細胞周期と細胞分化をつなぐRB遺伝子の多面的役割2004

    • 著者名/発表者名
      手石方 康宏
    • 雑誌名

      実験医学 22

      ページ: 1808-1813

  • [雑誌論文] H.pyloriの胃粘膜障害機序-2)宿主側から2004

    • 著者名/発表者名
      堤 良平
    • 雑誌名

      Surgery Frontier 11

      ページ: 24-27

  • [図書] 腫瘍学総論(分担、菊池浩吉監修)(病態病理学)2004

    • 著者名/発表者名
      畠山 昌則
    • 総ページ数
      511-583
    • 出版者
      南山堂
  • [産業財産権] 特許権2004

    • 発明者名
      畠山 昌則
    • 権利者名
      北海道大学
    • 産業財産権番号
      特願2004-315291
    • 出願年月日
      2004-10-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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