ヘリコバクター・ピロリ感染による胃病変発症の分子機構

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370171
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畠山 昌則 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40189551)
• 研究分担者: 浅香 正博 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10113507) ; 東 健 福井大学, 内科学第二講座, 助教授 (60221040)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: ヘリコバクター・ピロリ菌 / CagA / チロシンリン酸化 / 分子多型 / SHP-2 / K-ras / ESXR1 / 遺伝子治療

研究概要

ヘリコバクター・ピロリ菌由来病原因子CagAは、胃上皮細胞内に注入されチロシンリン酸化を受ける。リン酸化CagAはSHP-2と結合し細胞内シグナル伝達系を撹乱する。CagAのリン酸化部位となるEPIYAモチーフはその数ならびに周辺アミノ酸配列が単離されるピロリ菌菌株ごとに異なるという特徴を示す。西欧分離株に由来するCagAはEPIYAモチーフを含む34アミノ酸からなる「繰り返し配列」を0-4回有し、そのチロシンリン酸化レベル、SHP-2結合能ならびに増殖因子様活性は「繰り返し配列」の数に依存した。一方、日本など東アジアで単離されるピロリ菌菌株由来CagAは西洋型とは異なる周辺アミノ酸を持つ単一のEPIYAモチーフがチロシンリン酸化部位となる。東アジア型CagAは西洋型CagAに比べ高親和性SHP-2結合能を示し、より強い細胞増殖因子様活性を保持していた。このCagA活性の違いが東アジア諸国における胃癌多発の一因となっている可能性が示唆された。
胃癌発症には、複数の細胞内癌遺伝子、癌抑制遺伝子の遺伝的変化が不可欠と考えられ、中でもSHP-2の下流標的のひとつであるRasは胃癌を含む多数のヒト癌での異常活性化が知られている。我々は、新規ホメオドメイン蛋白として単離したESXR1がヒト癌で最も高頻度に機能獲得型変異が認められるk-ras遺伝子の転写活性化を特異的に抑制することを見い出した。ESXR1の異所性発現によりk-ras変異をもつヒト癌の増殖が強く抑制されることが明らかになった。変異型Rasの持続的活性化は癌細胞の形質維持に必須であり、ESXR1を用いたRasの不活化を標的とする分子標的治療は癌治療に革命的な進展をもたらすことが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Paired-like homeoprotein ESXR1 acts as a sequence-specific transcriptional repressor of the human K-ras gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara, M.
  • 雑誌名: Oncogene
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] EPIYA motif is a membrane targeting signal of Helicobacter pylori virulence factor CagA in mammalian cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Paired-like homeoprotein ESXR1 acts as a sequence-specific transcriptional repressor of the human K-ras gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara, M., Ishikawa, S., Naito, M., Nakajima, J., Aburatani, H, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] EPIYA motif is a membrane targeting signal of Helicobacter pylori virulence factor CagA in mammalian cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H., Yokoyama, K., Fujii, Y., Ren, S., Yuasa, H., Isaadat, I., Murata-Kamiya, N., Azuma, T, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association between diversity in the Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase binding site of Helicobacter pylori CagA protein and gastric atrophy and cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma, T.
  • 雑誌名: J.Infect.Dis 189 ページ: 820-827
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The diversity of vacA and cagA genes of Helicobacter pylori in East Asia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhou, W.
  • 雑誌名: FEMS Immunol.Med.Microbiol 40 ページ: 81-87
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA provokes Ras-independent morphogenetic response through targeting SHP-2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 17205-17216
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct diversity of the cag pathogenicity island of Helicobacter pylori in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma, T.
  • 雑誌名: J.Clin.Microbiol 42 ページ: 2508-2517
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Conditional gene silencing utilizing the lac repressor reveals a role of SHP-2 in cagA-positive Helicobacter pylori pathogenicity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, M.
  • 雑誌名: Cancer Science 95 ページ: 442-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Meta-analysis of the relationship between CagA seropositivity and gastric cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma, T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 1926-1927
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The paired-like homeodomain protein ESXR1 possesses a cleavable C-terminal region that inhibits cyclin degradation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, H.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6590-6602
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) budding by ubiquitin ligase Nedd4. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, A.
  • 雑誌名: Microbes Infect 6 ページ: 150-156
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncogenic mechanisms of Helicobacter pylori CagA protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Nat.Rev.Cancer 4 ページ: 688-694
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association between diversity in the Sic homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase binding site of Helicobacter pylori CagA protein and gastric atrophy and cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma, T., Yamazaki, S., Yamakawa, A., Ohtani, M., Muramatsu, A., Suto, H., Ito, Y., Dojo, M., Yamazaki, Y., Kuriyama, M., Keida, Y., Higashi, H, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: J.Infect.Dis. 189 ページ: 820-827
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The diversity of vacA and cagA genes of Helicobacter pylori in East Asia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhou, W., Yamazaki, S., Yamakawa, A., Ohtani, M., Ito, Y., Keida, Y., Higashi, H., Hatakeyama, M., Si, J, Azuma, T.
  • 雑誌名: FEMS Immunol.Med.Microbiol. 40 ページ: 81-87
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA provokes Ras independent morphogenetic response through targeting SHP-2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H., Nakaya, A., Tsutsumi, R., Yokoyama, K., Fujii, Y., Higuchi, M., Takahashi, A., Kurashima, Y., Ishikawa, S., Tanaka, S., Azuma, T, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 17205-17216
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct diversity of the cag pathogenicity island of Helicobacter pylori in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma, T., Yamakawa, A., Yamazaki, S., Ohtani, M., Ito, I, Muramatsu, A., Suto, H., Yamazaki, Y., Keida, Y., Higashi, H, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: J.Clin.Microbiol. 42 ページ: 2508-2517
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Conditional gene silencing utilizing the lac repressor reveals a role of SHP-2 in cagA-positive Helicobacter pylori pathogenicity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, M., Tsutsumi, R., Higashi, H, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cancer Science 95 ページ: 442-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Meta-analysis of the relationship between CagA seropositivity and gastric cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma, T., Ohtani M., Yamazaki, Y., Higashi, H, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 1926-1927
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The paired-like horneodomain protein ESXR1 possesses a cleavable C-terminal region that inhibits cyclin degradation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, H., Ashizawa, S., Naito, M., Yanagihara, M., Ohnishi, N., Maeda, T., Matsuda, Y., Jo, Y., Higashi, H., Kakita, A, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6590-6602
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of human T cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) budding by ubiquitin ligase Nedd4. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, A., Yasuda, J., Takano, H., Tanaka, Y., Hatakeyama, M, Shida, H.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 6 ページ: 150-156
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of Helicobacter pylori CagA-SHP-2 Signaling by Interaction between CagA and C-terminal Src Kinase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, R.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 278 ページ: 3664-3670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The CagA protein of Helicobacter pylori is translocated into epithelial cells and binds to SHP-2 in human gastric mucosa. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, S.
  • 雑誌名: J.Infect.Dis 187 ページ: 334-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NF-_B-dependent induction of cyclin D1 by pRB family proteins and tumor-derived pRB mutants. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 278 ページ: 14897-14905
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA - a potential bacterial oncoprotein that functionally mimics the mammalian Gab family of adaptor proteins. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Microbes Infect 5 ページ: 143-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA as a potential bacterial oncoprotein in gastric carcinogenesis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Pathol.Biol. 51 ページ: 393-394
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Effects of cure of Helicobacter pylori infection on the signal transduction of gastric epithelial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Azuma T.
  • 雑誌名: Aliment.Pharmacol.Ther 18 ページ: 1-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effects of Helicobacter pylori CagA protein on the growth and survival of B lymphocytes, the origin of MALT lymphoma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Umehara, S.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 8337-8342
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of Helicobacter pylori CagA-SHP-2 Signaling by Interaction between CagA and C-terminal Sic Kinase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, R., Higashi, H., Higuchi, M., Okada, M., Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 3664-3670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The CagA protein of Helicobacter pylori is translocated into epithelial cells and binds to SHP-2 in human gastric mucosa. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, S., Yamakawa, A., Ito, Y., Ohtani, M., Higashi, H., Hatakeyama, M, Azuma, T.
  • 雑誌名: J.Infect.Dis. 187 ページ: 334-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NF-_B-dependent induction of cyclin D1 by pRB family proteins and tumor-derived pRB mutants. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi, T., Higashi, H., Sudo, H., Ozawa, H., Suzuki, E., Shirado, O., Katoh, H, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 14897-14905
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA -a potential bacterial oncoprotein that functionally mimics the mammalian Gab family of adaptor proteins. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 5 ページ: 143-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA as a potential bacterial oncoprotein in gastric carcinogenesis.(2003) (2003)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Pathol.Biol. 51 ページ: 393-394
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Effects of cure of Helicobacter pylori infection on the signal transduction of gastric epithelial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Azuma T., Yamazaki S, Yamakawa A, Ito Y, Ohtani M, Dojo M, Yamazaki Y, Higashi H, Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Aliment.Pharmacol.Ther. 18, (suppl.1)1 ページ: 1-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effects of Helicobacter pylori CagA protein on the growth and survival of B lymphocytes, the origin of MALT lymphoma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Umehara, S., Higashi, H., Ohnishi, N., Asaka, M, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 8337-8342
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein. (2002)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H.
  • 雑誌名: Science 295 ページ: 683-686
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites. (2002)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99 ページ: 14428-14433
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of pRB-family/E2F complex in the inhibition of IL-3-dependent lymphoid cell proliferation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M.
  • 雑誌名: Cytokine 17 ページ: 91-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Deregulation of SHP-2 tyrosine phosphatase by the Helicobacter pylori virulence factor CagA. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Keio J.Med 51 ページ: 26-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein. (2002)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H., Tsutsumi, R., Muto, S., Sugiyama, T., Azuma, T., Asaka, M, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Science 295 ページ: 683-686
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites. (2002)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H., Tsutsumi, R., Fujita, A., Yamazaki, S., Asaka, M., Azuma, T, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99 ページ: 14428-14433
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of pRB-family/E2F complex in the inhibition of IL-3-dependent lymphoid cell proliferation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Kondo, T., Ashizawa, S., Takebayashi, T., Higashi, H, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cytokine 17 ページ: 91-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Deregulation of SHP-2 tyrosine phosphatase by the Helicobacter pylori virulence factor CagA. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Keio J.Med. 51 ページ: 26-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein. (2001)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H., Tsutsumi, R., Muto, S., Sugiyama, T., Azuma, T., Asaka, M, Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Science 106747
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 細胞工学 23 (2004)
  • 著者名/発表者名: 東 秀明
  • 総ページ数: 4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 実験医学 22 (2004)
  • 著者名/発表者名: 手石方 康宏
  • 総ページ数: 5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 実験医学(増刊)21 (2003)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 総ページ数: 5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 実験医学 20 (2002)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 総ページ数: 4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 特許権 (2004)
  • 発明者名: 畠山 昌則
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 特願2004-315291
  • 出願年月日: 2004-10-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より