| 研究概要 |
E1遺伝子に変異を有するアデノウイルスは,癌細胞特異的に増殖,腫瘍融解を惹起し,最近の欧米での臨床治験でも注目すべき成績を示している。胆嚢癌は,多くは進行期に発見され根治の難しい予後不良な癌であるが,遺伝子治療の研究は乏しい。本研究では胆嚢癌に対する遺伝子治療の研究として,二種のE1変異アデノウイルス(E1B-55kD欠損ウイルス,E1A・E1B二重変異ウイルス)の有効性を実験的に解析し,さらにその応用を探る。初年(14年)度は,E1変異ウイルスの胆嚢癌細胞株に対する有効性と正常細胞に対する安全性を検討し,E1変異ウイルスが,(1)胆嚢癌細胞内で選択的に増殖し癌細胞を融解壊死する一方,正常細胞内では増殖と細胞障害性が顕著に抑制されること,(2)胆嚢癌のヌードマウス皮下移植モデルでは腫瘍の増大を抑制し,腹膜播種モデルでも転移巣内で増殖し生存期間を有意に延長すること,等が判明した。本年(15年)度は,「E1変異ウイルスと抗癌剤5-FUの併用効果」および「単純ヘルペスウイルス・チミジンキナーゼ(HSVtk)自殺遺伝子との併用効果」を検討した。その結果,E1A・E1B二重変異ウイルスは,(1)抗癌剤5-FUとの併用により胆嚢癌腹膜播種マウスの生存期間をさらに延長し併用効果が確認された。(2)また,HSV-tk自殺遺伝子治療との併用でも抗腫瘍効果はさらに増幅された。。現在,このウイルスを基盤とした複合増殖型遺伝子治療へと発展させるため,自殺遺伝子(HSV-tk遺伝子や大腸菌UPRT遺伝子)との併用効果についてさらに解析中である。
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