| 研究概要 |
H. pylori感染症は、日本単独でも6千万人以上、全世界で20億人以上の感染者が存在し、随伴疾患に要する医療費は莫大である。感染者の胃炎の病型は多様であり、その予後は感染菌株の遺伝子型のみならず、宿主因子により決定されるがそめ詳細は不明である。世界的に宿主応答の研究は適切なモデルが存在しないため遅れている。我々はH.pyloriが炎症性サイトカインの産生を介して上皮細胞のHLA class-II分子の発現を誘導すること(J Lab Clin Med 1997)H.pylori臨床分離株から、淡症惹起性新規膜蛋白遺伝子(HP-MP1)を単離し、その遺伝子産物がヒト単球を刺激し炎症性モノカインの産生を誘導すること(Infection and Immunity,1999)、またHP-MP1が発がんにおいて果たし得る新たな機能を見いだした(Cancer Res.2001)。一方ヒト胃に於ける感染局所の宿主免疫反応を解析し(J Gastroenterl,1999)、マウスのH. Pylori感染モデルを用いて、胃粘膜におけるH. pyloriの定着制御に炎症細胞侵潤が必要であり、それらは抗原感作されたTリンパ球が制御していることを発表した(Gastroenterology,2000)。今年度は感染局所において宿主の免疫・炎症反応の質的・量的反応の差が、感染胃粘膜上皮の再生・分化に如何なる影響を及ぼすのか、定量的に評価できる疾患モデルを作成した。即ち、モデル抗原遺伝子(卵白アルブミン)を相同組換え技術によりH. pyloriのクレアーゼ蛋白発現システムに導入し、モデル抗原を発現分泌する遺伝子組み換えH.pyloriの作成に成功した。一方、感染宿主としては遺伝子操作の可能存マウスを用いて、モデル抗原に対するT細胞受容体を強制発現する個体、あるいは特異的T細胞抗原受容体の強制発現に加えて、局所の炎症・免疫反応を質的・量的に制御する遺伝子を欠失する団体に上記組換えH.pyloriあるいは対照菌株を感染して、胃炎の組織病理、上皮細胞のアポトーシス、細胞回転を計測した。
これらの結果から、H.pyloriの抗原に特異的な免疫反応を有する個体では細胞回転は亢進しており、またIL-4,IL-12,IFN-gamma産生に欠失のある団体では、細胞回転、アポトーシス、胃粘膜腺管上皮の増殖・分化に著名な差が存在することが明らかになった。
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