胃上皮細胞の癌化過程における炎症性サイトカインと増殖因子の相互作用

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370181
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 篠村 恭久 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90162619)
• 研究分担者: 清原 達也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50322178) ; 藤本 敬 大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: 胃癌 / Helicobacter pylori / ガストリン / IL-1 / HB-EGF / 胃炎 / CD9

研究概要

私共は、Helicobacter pylori感染によって惹起される皺襞肥大型胃炎において胃癌発生が高頻度に認められること、この胃炎の病態に高ガストリン血症と胃粘膜IL-1β産生の亢進が関与すること、さらに、ガストリンは胃粘膜においてHB-EGFやアンフィレグリンなどのEGF系増殖因子の産生を促進することを明らかにした。本研究は、炎症胃粘膜から胃癌発生・進展における炎症性サイトカインと増殖因子の役割を明らかにすることを目的として行った。胃上皮細胞においてIL-1βとガストリンは協調してNF-κBを活性化し、IL-8産生を誘導すること、皺襞肥大型胃炎患者胃粘膜においてDNA損傷の指標となる8-hydroxydeoxyguanosineの産生や発癌との関連が示唆されている癌抑制遺伝子のDNAメチル化が増加していることが明らかになり、皺襞肥大型胃炎においてガストリンと炎症性サイトカインは胃炎の進展に協調的に作用することが示された。胃上皮細胞においてガストリンによって発現が誘導されるHB-EGFは、胃癌においてCD9と関連して発現していることが見出された。HB-EGFと共発現するCD9の役割を明らかにするため胃癌細胞株に抗CD9抗体を添加して検討した結果、CD9は胃癌細胞の増殖を抑制しアポトーシスを誘導すること、この作用にp46 Shcアイソフォームのチロシン燐酸化が関与することが明らかになった。ガストリンと炎症性サイトカイン、増殖因子は相互に作用して炎症胃粘膜から胃癌発生に重要な役割を担っていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Gefitinib (‘Iressa', ZD1839) inhibits SN38-triggered EGF signals and IL-8 production in gastric cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kishida O.
  • 雑誌名: Cancer Chemoth.Pharm. 55(4) ページ: 393-403
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An enhanced expression of suppressor of cytokine signaling-1 in the liver of chronic hepatitis C : a possible involvement in resistance to interferon therapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Imanaka K.
  • 雑誌名: J.Viral Hepat. 12(2) ページ: 130-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gefitinib (‘Iressa', ZD1839) inhibits SN38-triggered EGF signals and IL-8 production in gastric cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kishida O, Miyazaki Y, Murayama Y, Ogasa M, Miyazaki T, Yamamoto T, Watabe K, Tsutsui S, Kiyohara T, Shimomura I, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Cancer Chemoth.Pharm. 55(4) ページ: 393-403
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] An enhanced expression of suppressor of cytokine signaling-1 in the liver of chronic hepatitis C : a possible involvement in resistance to interferon therapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Imanaka K, Tamura S, Fukui K, Ito N, Kiso S, Imai Y, Naka T, Kishimoto T, Kawata S, Shinomura Y.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 12(2) ページ: 130-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours from neurofibromatosis type 1 patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K.
  • 雑誌名: J.Pathol. 202(1) ページ: 80-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Changes in gene expression associated with the loss of the interstitial cells of Cajal in the gastric fundus of W/W(V) mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shinomura Y.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol. 39(3) ページ: 304-305
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CD9-mediated activation of the p46 Shc isoform leads to apoptosis in cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murayama Y.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 117(15) ページ: 3379-3388
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Different inhibitory effect of imatinib on phosphorylation of mitogen-activated protein kinase and Akt and on proliferation in cells expressing different types of mutant platelet-derived growth factor receptor-alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi A.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 111(3) ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Basic Fibroblast Growth Factor Promotes the Trans-differentiation of Mouse Bone Marrow Cells into Hepatic Lineage Cells via Multiple Liver-enriched Transcription Factors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saji Y.
  • 雑誌名: J.Hepatol. 41(4) ページ: 545-550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct roles for the SgIGSF adhesion molecule and c-kit receptor tyrosine kinase in the interaction between mast cells and the mesentery. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watabe K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 324(2) ページ: 782-788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumors from neurofibromatosis type 1 patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Hirota S, Isozaki K, Ohashi A, Nishida T, Kitamura Y, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Pathol. 202(1) ページ: 80-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Changes in gene expression associated with the loss of the interstitial cells of Cajal in the gastric fundus of W/W(V) mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shinomura Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 39(3) ページ: 304-305
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CD9-mediated activation of the p46 Shc isoform leads to apoptosis in cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murayama Y, Miyagawa J, Oritani K, Yoshida H, Yamamoto K, Kishida O, Miyazaki T, Tsutsui S, Kiyohara T, Miyazaki Y, Higashiyama S, Matsuzawa Y, Shinomura Y
  • 雑誌名: J Cell Sci. 117(Pt 15) ページ: 3379-3388
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Different inhibitory effect of imatinib on phosphorylation of mitogen-activated protein kinase and Akt and on proliferation in cells expressing different types of mutant platelet-derived growth factor receptor-alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi A, Kinoshita K, Isozaki K, Nishida T, Shinomura Y, Kitamura Y, Hirota S.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 111(3) ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Basic Fibroblast Growth Factor Promotes the Trans-differentiation of Mouse Bone Marrow Cells into Hepatic Lineage Cells via Multiple Liver-enriched Transcription Factors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saji Y, Tamura S, Yoshida Y, Kiso S, Saeki Iizuka A, Matsumoto H, Kawasaki T, Kamada Y, Matsuzawa Y, Shinomura Y.
  • 雑誌名: J.Hepatol. 41(4) ページ: 545-550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct roles for the SgIGSF adhesion molecule and c-kit receptor tyrosine kinase in the interaction between mast cells and the mesentery. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watabe K, Ito A, Koma Y, Wakayama T, Iseki S, Shinomura Y, Kitamura Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 324(2) ページ: 782-788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] c-kit gene mutation at exon 17 or 13 is very rare in sporadic gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol. 18(2) ページ: 147-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Imatinib inhibits various types of activating mutant kit found in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen H.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer. 105(1) ページ: 130-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gastrin activates nuclear factor kappaB through a protein kinase C dependent pathway involving NFkappaB inducing kinase, inhibitor kappaB kinase, and tumour necrosis factor receptor associated factor 6 in MKN-28 cells transfected with gastrin receptor. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ogasa M.
  • 雑誌名: Gut 52(6) ページ: 813-819
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor gene in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirota S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 125(3) ページ: 660-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration biopsy in follow-up patients with gastrointestinal stromal tumours. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K.
  • 雑誌名: Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 15(11) ページ: 1189-1193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori-induced enlarged-fold gastritis is associated with increased mutagenicity of gastric juice, increased oxidative DNA damage, and an increased risk of gastric carcinoma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishibayashi H.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol. 18(12) ページ: 1384-1391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y.
  • 雑誌名: Gastroenterology 125(6) ページ: 1796-1807
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] c-kit gene mutation at exon 17 or 13 is very rare in sporadic gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Isozaki K, Hirota S, Nishida T, Chen H, Nakahara M, Nagasawa Y, Ohashi A, Shinomura Y, Kitamura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 18(2) ページ: 147-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Imatinib inhibits various types of activating mutant kit found in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Isozaki K, Kinoshita K, Ohashi A, Shinomura Y, Matsuzawa Y, Kitamura Y, Hirota S
  • 雑誌名: Int J Cancer. 105(1) ページ: 130-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gastrin activates nuclear factor kappaB (NFkappaB) through a protein kinase C dependent pathway involving NFkappaB inducing kinase, inhibitor kappaB (IkappaB) kinase, and tumor necrosis factor receptor associated factor 6 (TRAF6) in MKN-28 cells transfected with gastrin receptor. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ogasa M, Miyazaki Y, Hiraoka S, Kitamura S, Nagasawa Y, Kishida O, Miyazaki T, Kiyohara T, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Gut. 52(6) ページ: 813-819
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor gene in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, Ohashi A, Nishida T, Isozaki K, Kinoshita K, Shinomura Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gastroenterology. 125(3) ページ: 660-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration biopsy in follow-up patients with gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Isozaki K, Tsutsui S, Kitamura S, Hiraoka S, Watabe K, Nakahara M, Nagasawa Y, Kiyohara T, Miyazaki Y, Hirota S, Nishida T, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol. 15(11) ページ: 1189-1193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori-induced enlarged-fold gastritis is associated with increased mutagenicity of gastric juice, increased oxidative DNA damage, and an increased risk of gastric carcinoma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishibayashi H, Kanayama S, Kiyohara T, Yamamoto K, Miyazaki Y, Yasunaga Y, Shinomura Y, Takeshita T, Takeuchi T, Morimoto K, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 18(12) ページ: 1384-1391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Tamura S, Kiso S, Matsumoto H, Saji Y, Yoshida Y, Fukui K, Maeda N, Nishizawa H, Nagaretani H, Okamoto Y, Kihara S, Miyagawa J, Shinomura Y, Funahashi T, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Gastroenterology. 125(6) ページ: 1796-1807
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Significance of the association between heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor and CD9 in human gastric cancer. (2002)
  • 著者名/発表者名: Murayama Y.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 98(4) ページ: 505-513
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dose-dependent and time-limited proliferation of cultured murine interstitial cells of Cajal in response to stem cell factor. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M.
  • 雑誌名: Life Sci. 70(20) ページ: 2367-2376
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Familial gastrointestinal stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hirota S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 122(5) ページ: 1493-1499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Deficiency of KIT positive cells in the colon of patients with diabetes mellitus. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol. 17(6) ページ: 666-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epidermal growth factor inhibits the growth of TE8 esophageal cancer cells through the activation of STAT1. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ichiba M.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol. 37(7) ページ: 498-503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced macrophage responsiveness to lipopolysaccharide and CD40 stimulation in a murine model of inflammatory bowel disease : IL-10-deficient mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takakura R.
  • 雑誌名: Inflamm.Res. 51(8) ページ: 409-415
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumours. (2002)
  • 著者名/発表者名: Chen H.
  • 雑誌名: Gut 51(6) ページ: 793-796
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Significance of the association between heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor and CD9 in human gastric cancer. (2002)
  • 著者名/発表者名: Murayama Y, Miyagawa J, Shinomura Y, Kanayama S, Isozaki K, Yamamori K, Mizuno H, Ishiguro S, Kiyohara T, Miyazaki Y, Taniguchi N, Higashiyama S, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 98(4) ページ: 505-513
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dose-dependent and time-limited proliferation of cultured murine interstitial cells of Cajal in response to stem cell factor. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M, Isozaki K, Vanderwinden JM, Shinomura Y, Kitamura Y, Hirota S, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Life Sci. 70(20) ページ: 2367-2376
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Familial gastrointestinal stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, Nishida T, Isozaki K, Taniguchi M, Nishikawa K, Ohashi A, Takabayashi A, Obayashi T, Okuno T, Kinoshita K, Chen H, Shinomura Y, Kitamura Y.
  • 雑誌名: Gastroenterology 122(5) ページ: 1493-1499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Deficiency of KIT positive cells in the colon of patients with diabetes mellitus. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M, Isozaki K, Hirota S, Vanderwinden JM, Takakura R, Kinoshita K, Miyagawa J, Chen H, Miyazaki Y, Kiyohara T, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol. 17(6) ページ: 666-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epidermal growth factor inhibits the growth of TE8 esophageal cancer cells through the activation of STAT1. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ichiba M, Miyazaki Y, Kitamura S, Kiyohara T, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 37(7) ページ: 498-503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced macrophage responsiveness to lipopolysaccharide and CD40 stimulation in a murine model of inflammatory bowel disease : IL-10-deficient mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takakura R, Kiyohara T, Murayama Y, Miyazaki Y, Miyoshi Y, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Inflamm Res. 51(8) ページ: 409-415
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumors. (2002)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Hirota S, Isozaki K, Sun H, Ohashi A, Kinoshita K, O'Brien P, Kapusta L, Dardick I, Obayashi T, Okazaki T, Shinomura Y, Matsuzawa Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gut. 51(6) ページ: 793-796
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より