TLRとMox1オキシダーゼを介する消化管粘膜の自然免疫応答と発がんの分子基盤

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370184
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 六反 一仁 徳島大学, 医学研究科, 教授 (10230898)
• 研究分担者: 高橋 章 徳島大学, 医学部, 助教授 (90304047)
• キーワード: Toll様受容体 / NADPH oxidase 1 / 消化管粘膜上皮細胞 / 活性酸素 / 自然免疫応答 / 発がん / ヘリコバクタ・ピロリ菌 / フラジェリン

研究概要

TLRファミリーを介する新規NADPH oxidase 1 (Nox1、旧名Mox1)の活性化は、胃粘膜上皮細胞とヘリコバクター・ピロリ菌ならびに大腸粘膜上皮細胞とサルモネラ菌の相互作用を介在し、消化管粘膜固有の自然免疫応答を制御する。胃表層粘液細胞のNox1は、LPS-TLR4シグナルを介して誘導され、マクロファージに匹敵する大量のO_2^-を産生する。一方、腸上皮細胞は、フラジェリン-TLR5シグナルを介してNox1が活性化される。このTLRファミリーを介する消化管粘膜上皮細胞のNox1活性化と異常発現は、炎症と活性酸素依存性の発がんの経路としても極めて重要な役割を果たす可能性がある。
平成15年度は、まず、ヘリコバクター・ピロリ菌のLPSによる胃表層粘液細胞のNox1活性化の分子機構として、LPSがNox1に加え、p47-phoxの新規ホモログNox organizer 1(Noxo1)の遺伝子発現を誘導すること、さらに、PI3キナーゼを介してRac1の活性化を誘導すること、を見出した(論文投稿中)。大腸粘膜上皮細胞に発現するNox1については、モルモット大腸上皮細胞の初代培養系を確立し、大腸上皮細胞株(T84細胞)と合わせてNox1の分子基盤ならびにサルモネラ菌のフラジェリンとTLR5を介した活性化機構を明らかにした(J.Immunol,2004)。Nox1とNoxo1の異常発現と胃がんとの関連(論文投稿中)、大腸がんとNox1の発現との関連(論文投稿中)についても研究成果を発表した。さらに、Nox1がケラチノサイトの形質転換に伴って過剰発現することも報告した(Oncogene,2003)。このように、Nox1は消化管粘膜固有の自然免疫応答と炎症・活性酸素依存性の発がんに重要な役割を果たすことを明らかにし、大きな成果を挙げた。

研究成果

• [文献書誌] Chamulitrat W, et al.: "A Constitutive NADPH Oxidase-like System containing the gp91phox Homolog Nox1 in Human Keratinocytes"J.Invest.Dermatol.. (in press).
• [文献書誌] Kawahara T, et al.: "Role of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 1 in oxidative burst response to toll-like receptor 5 signaling in large intestinal epithelial cells"J.Immunol.. 172. 3051-3058 (2004)
• [文献書誌] Yoshida LS, et al.: "Superoxide generation by Nox1 in guinea pig gastric mucosal cells involves a component with p67(phox)-ability"Biol.Pharm.Bull.. 27. 147-155 (2004)
• [文献書誌] Yoneda K, et al.: "Stimulation of human bronchial epithelial cells by IgE-dependent histamine-releasing factor"Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.. 286. L174-L181 (2004)
• [文献書誌] Miyake H, et al.: "Heat shock protein 70 induction in hepatocytes after right portal vein embolization"Hepatogastroenterology. 50. 2084-2087 (2003)
• [文献書誌] Chamulitat W, et al.: "Association of gp91phox homolog Nox1 with anchorage-independent growth and MAP kinase-activation of transformed human keratinocytes"Oncogene. 22. 6045-6053 (2003)