大腸ACFにおけるK-ras変異の意義と同分子を標的とした大腸癌予防の試み

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370187
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 新津 洋司郎 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10045502)
• 研究分担者: 加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (20244345) ; 高山 哲治 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10284994)
• キーワード: 大腸癌 / K-ras / 阻害剤

研究概要

1.目的
種々の癌や前癌病変におけるras遺伝子変異や細胞増殖における活性化rasの関与が報告されている。本研究では、ras蛋白の活性化に必須である翻訳後prenylationを阻害するFarnesyltransferase阻害剤Geranylgeranyltransferase阻害剤(GGT1)の大腸癌予防薬としての有効性を検討する。
2.方法と結果
(1)FTIのACF、ポリープに対する抑制効果
F344ラットに大腸発癌剤であるdimethylhydralazine(DMH,10mg/kgx2)を投与し、連日FTI27620〜70mg/kgを腹腔内投与したところ、8週後のACF数は対照群より有意に減少した。同様の投与方法で24週後にポリープ数を検討したところ有意な減少を認めた。
(2)GGTIのACF、ポリープに対する抑制効果
(1)の方法によりラットにDMHを投与し、連日GGTI10〜30kg/kgを腹腔内投与したところ、8週後のACF数、24週後のポリープ数はいずれも対照群に比べて少ない傾向にあった。
(3)FTI及びGGTI併用投与によるACF、ポリープに対する抑制効果
(1)の方法によりラットにDMHを投与し、連日FTI276及びGGTIを併用投与したところ、8週後のACF数は有意に減少し、FTI単独投与群、GGTI単独投与群よりも有意に減少した。同様に、24週後のポリープ数もFTI単独投与群、GGTI単独投与群よりも有意に減少した。
(4)FTI及びGGTIの毒性に関する検討
ラットの化学発癌にけるACF及びポリープの抑制に必要なFTI及びGGTIの投与量では、各臓器に病理組織学的に異常所見を認めなかった。同様に、血液生化学検査でも異常所見を認めなかった。
3.結論
FTI及びGGTIは、ラット大腸化学発癌におけるACF及びポリープを抑制する効果を有すること、さらに、両者の併用投与の相加効果が認められ、これらの化合物の大腸発癌予防薬としての有用性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sagawa T, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Argon plasma coagulation for successful treatment of early gastric cancer with intramucosal invation"GUT. 52. 334-339 (2003)
• [文献書誌] Nakajima T, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Reversal of Multiple Drug Resistance in Cholangiocarcinoma by the GST-π Specific Inhibitor : O^1-Hexadecyl γ-glutamyl-S-benzylcysteinyl-D-phenylglycine ethyl ester"Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 306. 863-869 (2003)
• [文献書誌] Terui T, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Induction of PIG3 and NOXA through acetylation of p53 at 320 and 373 lysine residues as a mechanism for apoptotic cell death by histone deacetylase inhibitors"Cancer Research. 63. 8948-8954 (2003)
• [文献書誌] Matsunaga T, Kato J, Niitsu Y, et al.: "Interaction between leukemic-cell VLA-4 and stromal fibronectin is a decisive factor for minimal residual disease of acute myclogenous leukemia"Nature Medicine. 52. 334-339 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi A, Ito Y, Niitsu Y, et al.: "Pre-administration of angiopoietin-1 followed by VEGF induces functional and mature vascular formation in a rabbit ischemic model"Journal Gene Medicine. 5. 994-1004 (2003)