消化器癌におけるDNAメチル化の治療法選択への応用

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370188
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 吉田 幸成 札幌医科大学, 医学部, 助手 (60311411)
• 研究分担者: 伊東 文生 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90223180)
• キーワード: 消化器癌 / DNAメチル化 / CpGアイランド / CHFR遺伝子 / チェックポイント

研究概要

近年、DNAメチル化の異常は癌抑制遺伝子の不活化の機構として注目を集めている。我々は、消化器癌のおよそ半数でゲノムワイドなメチル化の異常(CpG island methylator phenotype-CIMP)が認められ、CIMPの先行により遺伝子異常が加速度的に積み重なるマイクロサテライト不安定性や一部の染色体不安定性を引き起こすことを明らかにしてきた。発癌過程の相違は遺伝子を標的とした治療法に大きな影響をあたえるものであり、また、きわめて興味深いことにメチル化している遺伝子によって抗癌剤感受性が変わる(感受性が高まる)ことを明らかにした。これまで、CIMPは胃癌・大腸癌などにおいて約半数に認められること、hMLH1遺伝子のメチル化に先行し、マイクロサテライト不安定性を引き起こすこと、また、G2/M期チェックポイント遺伝子である14-3-3σ遺伝子のメチル化に先行し、染色体不安定を引き起こす可能性があることを示してきている。抗癌剤感受性を変化させうる異常メチル化としてM期チェックポイントに関連するCHFR遺伝子のメチル化が大腸癌に高頻度に認められることを見出した。CHFR遺伝子のメチル化により、ドセタキセルなどのスピンドル形成阻害剤の効果が著しく亢進した。

研究成果

• [文献書誌] Takekawa M, Yoshida Y. et al.: "Smad-dependent GADD45β expression mediates delayed activation of p38 MAF kinase by TGF-β"EMBO J. 23. 6743-6782 (2002)
• [文献書誌] Toyota M, Yoshida Y. et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors"Proc. Nati. Acad. Sci. USA.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Ohno S, Yoshida Y et al.: "The antisene approach in AL amyloidosis : Detection of monoclonal immunoglobulin and inhibition of its production by antisense oligonucleotides in in vitro and in vivo models"J Immunol. 169. 4039-4045 (2002)
• [文献書誌] Kikuchi T, Yoshida Y et al.: "Inactivation of p57KIP2 by regional promoter hypermethylation and histone deacetylation in human tumors"Oncogene. 21. 2741-2749 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto H, Yoshida Y. et al.: "Differential involvement of the hypermethylator phenotype in hereditary and sporadic colorectal cancers with high-frequency microsatellite instability"Genes Chromosomes Cancer. 33. 322-325 (2002)
• [文献書誌] Sasaki Y, Yoshida Y. et al.: "Increased expression of t-fimbrin gene after DNA damage in cho cells and inactivation of t-fimbrin by CpG methylation in human colorectal cancer cells"Int J Cancer. 97. 211-216 (2002)