肝炎ウイルス感染に対する免疫応答を規定する宿主側要因の検討:オステオポンチン・プロモーター遺伝子の単塩基変異との関連性

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370191
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 藤原 研司 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80101088)
• 研究分担者: 松井 淳 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (40260484) ; 名越 澄子 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (50306271) ; 持田 智 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20219968) ; 稲生 実枝 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (70286037)
• キーワード: オステオポンチン / C型慢性肝炎 / Th1免疫応答 / サイトカイン / SNP / 肝炎活動性 / インターフェロン

研究概要

インターフェロン(IFN)治療を実施していないC型慢性肝炎患者20例を対象に,direct sequencing法によりosteopontin遺伝子のpromoter領域の塩基配列を解析し,nt-155,-443,-616,-1,748の4ヶ所にSNPsを見出した。そこで,同様にIFN未施行のC型慢性肝炎患者156例を対象にinvader法でこれらSNPsのalleleを同定し,全176例で各SNPsと肝炎活動性との関連を検討した。nt-155,-616,-1,748の3SNPsは,D'値およびr^2値が0.937以上であり,強い連鎖不均衡を呈していた。一方,nt-443のSNPに関しては肝炎活動性と関連があり,血清ALT値が2年間以上にわたって正常値の症例はT/Tが13%,C/Tが75%であったのに対して,80IU/L以上に上昇した症例ではT/Tが44%,C/Tが40%であった。このSNPは登録されていない新たなものであり,肝炎活動性を規定している可能性がある。
次いで,IFN治療を実施したC型慢性肝炎76例を対象に,上記SNPsと治療効果との関連を検討した。nt-1,748のalleleがG/A, G/Gの症例のSVR率が82%であり,Aの症例における43%に比して有意に高率であった。1b,高ウイルス量の症例に限定してもこの差異は認められた。また,nt-443がT/Tの症例はSVR率が86%であり,C/T, C/Cの症例における53%より有意に高率であった。1b,高ウイルス量でも同様であった。nt-1,748がG/A, G/G, nt-443がT/Tの両者を満たす症例はすべてSVRとなった。
以上より,osteopontin遺伝子のpromoter領域のSNPsは肝炎活動性を規定するのみでなく,IFN治療の効果を予測する際にも有用であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Mochida S, Yoshimoto T, Mimura S, Inao N, et al.: "Transgenic Mice Expressing Osteopontin in Hepatocytes as a Model of Autoimmune Hepatitis"Biophysical and Biochemical Research Communications. 317. 114-120 (2004)
• [文献書誌] Mochida S, Hashimoto M, Matsui A, Naito M, et al.: "Genetic Polymorphisms in Promoter Region of Osteopontin Gene May be a Marker Reflecting Hepatitis Activity in Chronic Hepatitis C Patients"Biophysical and Biochemical Research Communications. 313. 1079-1085 (2004)
• [文献書誌] Mimura S, Mochida S, Inao M, Matsui A, Nagoshi S, et al.: "Massive Liver Necrosis after Provocation of Imbalance between Th1 and Th2 Immune Reactions in Osteopontin Transgenic Mice"Journal of Gastroenterology. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Kimura H, Mochida S, Inao M, Matsui A, Fujiwara K.: "Angiopoietib/Tie Receptors System may Play a Role During Reconstruction and Capillarization of the Hepatic Sinusoids after Partial Hepatectomy and Liver Injury in Rats"Hepatology Research. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Matsui A, Ohno A, Nagoshi S, Fujiwara K.: "Plasma Osteopontin Levels in Patients with Fulminant Hepatitis"Hepatology Research. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Takahashi M, Matsui A, Inao M, Mochida S, Fujiwara K.: "ERK/MAPK-depandent P13K/Akt phosphorylation through VEGFR-1 after VEGF stimulation in activated hepatic stellate cells"Hepatology Research. 26. 233-236 (2003)