ゲノム薬理学を応用した固別化肺がん化学療法の確立

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370196
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 下方 薫 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10022906)
• 研究分担者: 長谷川 好規 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (20270986) ; 関戸 好孝 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00311712)
• キーワード: がん / 化学療法 / テーラーメード療法 / 遺伝子多型 / 薬物代謝酵素 / イリノテカン

研究概要

薬効や副作用には個人間変動が大きい。その要因の一つとして、薬物代謝酵素の遺伝子多型に基づく酵素活性の差が挙げられる。
イリノテカンは各種腫瘍に対して高い抗腫瘍活性を示すが、骨髄抑制や下痢などの重篤な副作用が報告されている。イリノテカンによる副作用の個人差は、その活性代謝物であるSN-38の薬物動態に関連があると推測されている。SN-38の代謝的解毒過程であるグルクロン酸抱合は、グルクロン酸転移酵素(UDP-glucuronosyltransferase, UGT)の分子種であるUGT1A1によって行われる。UGT1A1のプロモーター領域やエクソン領域に遺伝子多型が存在し、酵素活性が異なることが示されている。
体重や体表面積によらない個別化(テーラーメード)薬物療法の確立を目指し、抗腫瘍剤イリノテカンの代謝酵素であるUGT1A1の多型別に、シスプラチン併用時のイリノテカンの第一相試験を計画した。施設内倫理委員会審査、施設内IRB審査を経て、臨床試験を開始した。UGT1A1^*28がホモあるいはヘテロで存在する場合に、通常量の半量のイリノテカンで治療を開始したところ、もっとも重篤な副作用と考えられる下痢は認められなかった。薬物動態ではUGT1A1^*28がホモの場合、SN-38とそのグルクロン酸抱合化されたSN-38Gの比はヘテロあるいは野生型に比べておよそ2倍と高値を示した。すなわちUGT1A1^*28がホモの場合にはSN-38がグルクロン酸抱合されて解毒される力が低下していることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Ando M: "Genetic polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase 1A7 gene and irinotecan toxicity in Japanese cancer patients"Japanese Joumal of Cancer Research. 93. 591-597 (2002)
• [文献書誌] Ando Y: "Polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase and pharmacokinetics of irinotecan."Therapeutic Drug Monitoring. 24. 111-116 (2002)
• [文献書誌] Aoshima T: "Mutation analysis in a patient with succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency : A coinpound heterozygote with 103-121del and 1460T>A of the ALDH5A1 gene"Human Heredity. 53. 42-44 (2002)
• [文献書誌] Nakamura S: "Simultaneous detection of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms, C677T and A1298C, by melting curve analysis with LightCycler"Analytical Biochemistry. 306. 340-343 (2002)
• [文献書誌] Sato M: "The expression of DNA methyltransferases and methyl-CpG-binding proteins is not associated with the methylation status of p14ARF, p16INK4a and RASSFIA in human lung cancer cell lines"Oncogene. 21. 4822-4829 (2002)
• [文献書誌] Sekido Y: "Establishment of a large cell lung cancer cell line (Y-ML-1B) producing granulocyte colony-stimulating factor"Cancer Genetics and Cytogenetics. 137. 33-42 (2002)